局部復發直腸癌的外科治療進展

黃驍 項建斌

直腸癌是常見的消化道的惡性腫瘤之一。據統計，2015年我國結直腸癌的發病率為28.20/10萬，在惡性腫瘤中排名第三，死亡率則高達13.61/10萬［1］，術后復發和轉移是其致死的主要原因，但尚缺乏有效的治療手段。隨著骨盆內的解剖學和醫療技術的發展，臨床工作者們不斷提出新穎的治療方式，期待尋找到最佳治療方案，但目前仍未有明確有效的治療規范，這嚴重影響了患者的生活質量及生存期。本文綜述了局部復發直腸癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）的預測因素、復發分類系統及手術治療的新嘗試。

一、局部復發的定義

LRRC是指通過根治性手術治療直腸癌后，術野出現與原發性腫瘤有較高生物相似性的病灶，包括伴/不伴遠處轉移。局部復發部位包括吻合口及周圍組織、骶前區、盆腔側壁等，遠處轉移多出現在肝臟以及肺部。

隨著全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）和圍手術期放、化療等治療措施的開展，LRRC的發生率多已下降至10%以下［2-4］。但通過癥狀發現的LRRC多已發展至疾病晚期，臨床處理棘手，患者預后較差，所以通過術后隨訪，早期發現復發是十分重要的，有復發危險因素的患者應加強定期隨訪。

二、LRRC的新預測因素

目前直腸癌局部復發的預測因素可分為腫瘤特征和治療兩方面。

多種腫瘤相關的特征與直腸癌的局部復發有關，臨床上常使用的預測指標包括：原發性腫瘤的高T/N分期、黏液性直腸癌、下段直腸癌、腫瘤出芽、淋巴結轉移、周圍神經受侵犯、壁外靜脈侵犯、術前血清CEA水平＞6.0 ng/mL、放療后腫瘤大?。?0 mm等；為更準確預測LRRC的發生，Khan等［5］回顧以往文獻中局部復發的獨立預測因素后，綜合T分期、N分期、黏液組織學、腫瘤距肛門的距離、環周切緣＜2 mm、遠端切緣陽性、淋巴血管受累、缺乏新輔助放療等八個特征及其在各研究中的合并比值比（odds，ratio，OR），按照OR權重大小建立了目前第一套局部復發預測的評分系統，希望通過該系統識別高復發風險的患者，針對性的加強隨訪計劃，該研究納入文獻質量較好，且多數研究是在亞洲國家進行，這使該評分系統更具代表性，但該系統仍需要在大量直腸癌患者中進行驗證。一些研究者還致力于建立基于基因水平的復發預測模型，結直腸癌分型聯盟［6］綜合了已有6個基因分類系統提出包含4種亞型的CRC分類系統：CMS1（免疫微衛星不穩定型）、CMS2（染色體不穩定，WNT和MYC信號激活）、CMS3（以代謝失調為特征）、CMS4（轉化生長因子-β活化，基質破壞和血管生成），其中CMS4型有著更差的總生存期和無復發生存期（OS：CMS4vs.CMS1，HR：1.55；CMS4vs.CMS2HR：1.94；CMS4vs.CMS3，HR：1.72。RFS：CMS4vs.CMS1，HR：1.77；CMS4vs.CMS2，HR：1.70；CMS4vs.CMS3，HR：1.74），CMS2型在腫瘤復發后有著更高的生存率，CMS1型復發后生存率較差（CMS4vs.CMS1，HR：0.60；CMS3vs.CMS1，HR：0.6；CMS2vs.CMS1，HR：0.35）。Lu等［7］通過微陣列薈萃分析確定了479個Ⅱ期結直腸癌復發相關基因，并根據其中26個基因建立了隨機生存森林模型計算的風險評分系統，在其研究中根據該系統劃分的高危組的復發風險明顯高于低危組（HR：1.824，P=0.025）。Kamal等［8］發現腫瘤內浸潤的自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞（M1和M2）、CD4+記憶激活T細胞等細胞均與腫瘤復發具有相關性，其中CD4+記憶激活細胞在四個數據集的聯合分析中預測能力最強（HR：0.93，FDR=0.0001）。

治療方案的選擇與實施同樣影響著直腸癌局部復發概率。手術聯合新輔助治療與輔助治療被視為中下段進展期直腸癌治療的金標準方案，缺乏新輔助治療/輔助治療是直腸癌局部復發的高危因素；新輔助治療與手術治療的間隔時間存有爭議，九周以上的間隔時間被認為可以提高直腸癌患者術后的病理完全緩解（pCR）率及無病生存期（DFS），降低遠處復發率，但對局部復發率無影響［9］；而對于新輔助治療后出現臨床完全緩解（cCR）或pCR的患者而言，觀察和等待（W&W）策略是否會增加患者局部復發的風險仍未形成共識，Pinto等［2］回顧了16例W&W策略和60例手術治療患者的長期預后，發現兩組在出現局部復發、遠處復發、死亡三方面差異無統計學意義，這與以往的相關研究結果一致，但目前仍然缺少隨機臨床試驗的證據證明該策略的有效性及安全性。某些直腸癌手術方式也被認為會增加局部復發的風險，經括約肌間切除術（intersphincteric resection，ISR）常作為低位直腸癌的保留括約肌的手術方式，但在日本的一項回顧性研究中發現，ISR的局部復發率明顯高于低位前切除術組（11.5%vs.4.1%）、腹會陰聯合切除術組（11.5%vs.7.5%），T3和T4期患者的局部復發率尤其高，因此應嚴格篩選行ISR的患者［3］。始于2010年的經肛直腸系膜切除術（transanal total mesorectal excision，TaTME）因自下向上進入直腸系膜平面的手術方式，改善了遠端直腸的可視化，降低了CRM（+）的比例［10］，迅速成為低位直腸腫瘤的熱門手術方案。我國TaTME注冊合作中心的一項大樣本觀察性研究報道了TaTME較優的短期結果：術后發生率為18.4%，完整TME率為81.9%，CRM陽性率為2.8%［11］，相似的短期結果也在國際TaTME注冊合作中心的報道中得到證實［12］。但目前對于TaTME的長期預后仍存在爭議，Wasmuth等［13］報道了挪威7家醫院的157例TaTME手術患者，其中3家醫院在進行5例TaTME后放棄該術式，研究結果顯示局部復發率為7.6%，累計2.4年的局部復發率為11.6%，且在早期隨訪中出現了與傳統復發模式不符的盆腔多灶性復發，Wasmuth認為多灶性的復發模式可能與直腸內氣體壓力和長時間的手術操作了增加腫瘤細胞滲漏到盆腔的概率有關；此外，鑒于局部復發的病例平均分布于各個中心，特殊的復發模式也出現在較晚行TaTME的患者中，Wasmuth認為問題可能出現在技術本身，學習曲線并無顯著的影響?；诋惓５膹桶l情況，挪威已決定禁止TaTME的應用；英國和愛爾蘭結直腸病學協會也于2020年7月停止了TaTME的推廣，建議只有具有合格的技術和設備的大容量中心才能繼續提供TaTME［14］。但詳細分析報道152例TaTME手術的研究中指出，數量最多的醫院在4年內僅進行了57例手術，剩余95例分布于其余3家醫院，而第一次TaTME國際培訓研討會建議為了達到TaTME手術的最佳質量，每年至少要在同一中心進行14例手術［15］，挪威的醫生可能并未克服學習曲線，13%的R1切除率也佐證了該觀點。最近來自荷蘭［16］、加拿大［4］的兩項多中心研究報道的局部復發率（荷蘭：6.6%；加拿大：3.6%）顯著低于上述研究，且在加拿大的研究中13.6%的復發患者出現在前10例TaTME手術中，荷蘭的研究中第1～10例TaTME手術3年的預計局部復發率高達14%，隨著手術經驗的增加，局部復發率可下降至6%以下，因此筆者認為TaTME術式的學習曲線對局部復發的影響是可能存在的；在關于TaTME安全性的更高級證據發表之前，一個明確的結構化培訓是必不可少的，所有新加入術者均應接受嚴謹規范的培訓，在取得培訓合格證書后最初的幾例TaTME手術應邀請有豐富TaTME經驗的術者監督指導，幫助其安全度過陡峭的學習曲線期；且術者在TaTME術式的初期嘗試階段，應避免選擇手術難度大的病例進行技術的鍛煉，防止出現不良的手術結局。手術完成的情況同樣影響著直腸癌局部復發的概率，環周切緣（CRM）陽性、遠端切緣＜10 mm、術中腫瘤穿孔、術后發生吻合口漏是增加局部復發風險的關鍵因素；以往的觀念中，TME的質量在很大程度上會決定腫瘤的長期結果，但在一項大樣本的Ⅲ期隨機臨床試驗中發現術中行腸系膜內切除與行完整腸系膜切除在局部復發（HR：1.47，P=0.3）和遠處轉移（HR：1.34，P=0.08）方面差異無統計學意義［17］。

三、局部復發直腸癌的復發模式

R0（切緣陰性）切除仍是LRRC最重要的預后預測因素，目前國際上有多種LRRC分類方法用于預測LRRC的可切除性和預后，包括梅奧診所從固定部位和固定點數兩方面所提出F分類系統［18］、Yamada等［19］為了預測生存率所提出的分類系統等。臨床上常用的分類包括Leeds［20］與MSKCC［21］（紀念斯隆凱特林癌癥中心）局部復發直腸癌分類，前者根據復發病灶在盆腔內的累及范圍分類，后者分類的依據是復發病灶在盆腔內的位置和受累的結構，Leeds分類中的中央型包含了前向復發和中央復發（如表1）。目前沒有任何分類方式是被證明優于其他分類方法的，所有的分類方法都是為了更加準確評估患者病情及預測手術的R0切除率，避免無意義的手術及防止因高估病情讓患者失去手術治療的機會。但每種分類都有其不足之處，例如梅奧診所的分類依據僅從固定點數出發，并沒有考慮到具體解剖結構的影響；Yamada、Leeds的分類模型僅是起源于小樣本的回顧性研究；MSKCC的分類系統是于1998年提出，而那時新輔助放化療和TME仍然沒有在臨床上普及，其分類系統有待完善。為了獲得更好的預測R0切除及指導臨床治療的選擇，2020年米蘭癌癥中心（NCIM）提出一種新的分類系統［22］，其與Yamada分類系統相似，但充分考慮到盆腔具體解剖結構及不同程度骶骨侵犯的影響（如表2），進而提高了判斷R0切除的可行性。Sorrentino等［23］利用其中心152位LRRC患者的R0/R+切除情況對梅奧診所、MSKCC、Leeds、NCIM、Yamada等7種LRRC分類方式的優劣性進行了判斷，結果提示R0切除僅與所有分類中的中央型復發有關，R+切除則與MSKCC分類中前向型（OR：2.66，P=0.007）、NCIM中的S2b（OR：3.50，P=0.04）、S3（OR：2.70，P=0.01）及其他分類中的骨盆側壁復發有關；NCIM分類方式中4個分型（S1a，S1b，S2b，S3）與切緣狀態顯著相關，是對R0/R1切除最具預測性的分類。但該研究的不足是LRRC手術患者的篩選按照其中心所提出的NCIM分類方式進行的，這可能部分解釋了NCIM分類系統對R0切除更好的預測效果。

表1 Leeds與MSKCC局部復發直腸癌分類

表2 Yamada與NCIM局部復發直腸癌分類

手術方式的進步與聯合治療的應用不僅降低了局部復發的概率，也使LRRC的分布比例發生了改變。在TME時代之前，最常見的是中央型LRRC；側向型與后向型LRRC在聯合治療推廣后出現的概率逐步升高［24］；在接受TaTME治療的患者中，則觀察到了與傳統手術不同的早期多灶性的盆腔側壁復發。

四、局部復發直腸癌手術治療的新嘗試

目前，手術治療仍是可實現R0切除的LRRC首選治療手段。Cyr等［25］對52例LRRC手術患者進行了超長期的隨訪，中位隨訪時間為16.5年，發現手術后患者5年、10年和15年的疾病特異性生存率（DSS）分別為41%、33%、31%，若患者實現R0切除，其5年、10年和15年的DSS可達到58%、47%、44%，所以若患者沒有絕對的手術禁忌證，都應該考慮手術治療。目前主要的手術方式可分為根治性手術、擴大根治性手術和姑息性手術。根治性手術主要包括Miles手術、Dixon手術、ELAPE手術及Hartmann手術，適用于無臟器、盆壁浸潤的局部孤立LRRC；對于累及泌尿生殖道的LRRC，若僅累及膀胱穹窿和陰道后壁等局部區域，在保證陰性切緣的情況下可在根治性手術的基礎上聯合切除部分器官；但若侵犯到膀胱三角、前列腺等，則需要考慮全盆腔切除術（total pelvic exenteration，TPE），但無需聯合神經、血管或骨切除，R0切除率較高，術后并發癥較少。對于向后侵犯至恥骨的LRRC，除傳統的雷濟厄斯腔（cave of Retzius）的手術入路外，有研究提出由會陰入路進行尿道切除聯合不同程度恥骨切除的手術方式，其簡化了背靜脈復合體的處理且讓術者可以在前下方獲得更佳的手術切緣，該研究中R0切除率可達76%，5年OS為53%，30天內死亡率為0%，但由于手術的復雜性，有31%的患者因術后并發癥進行了二次手術［26］。若LRRC累及骶骨，對于累及S2/3關節面以下骶骨的患者，應選擇復發腫瘤與骶骨的根治性切除，而高位骶骨切除術由于常出現膀胱和腸道的神經功能障礙、盆腔膿腫、下肢活動功能受限以及脊柱穩定性等高危并發癥而被列為相對手術禁忌證。但Milne等［27］研究發現高位骶骨切除術在R0切除率上與低位骶骨切除術差異無統計學意義（76%vs.71%，P=0.584），二者在嚴重或輕微術后并發癥、神經系統并發癥同樣沒有顯著性差異；Dozois等［28］報道了梅奧診所進行的9例經腹和骶旁聯合入路的高骶骨切除術，所有患者都實現了R0切除且術后30天內死亡率為0%，5年OS達30%，3例患者分別在40個月、76個月和101個月后仍無疾病進展，雖術后并發癥發生率較高，但主要與切口有關。盡管高骶骨切除術在一些大容量中心已被證實是安全可行的，但骶部神經根切除導致的神經功能缺失仍令人頭疼，一些團隊正在嘗試新的高位骶骨切除術術式，Brown等［29］團隊完成了一例局限性的高位骶骨切除術，其先進行后路入路階段，后完成腹部入路階段，僅切除受累骶神經節段，保留遠端及對側神經根，術后病理檢查顯示腫瘤完全切除，患者術后左側S1-S2神經根完全麻痹，但右下肢運動功能正常，術后23天時可獨立活動。對于累及骨盆側壁的LRRC，由于手術常涉及輸尿管、髂血管、坐骨神經等結構，常需進行外側腔室全切除術，較難實現R0切除。但一些研究已經表明對涉及主要血管、神經結構的復發直腸癌行擴大切除或整體切除是安全可行且是利于患者的生存預后。Abdelsattar等［30］報道了梅奧中心12例涉及主動脈-髂軸的復發結直腸癌的手術方案，術者為了達到R0切除，進行受累血管的聯合切除并對8位患者行血管重建；其中的11位患者接受了術中放療，1位因廣泛陰性切緣而免于放射治療，他們發現30天內死亡率為0%，58%的患者實現了R0切除，4年總生存率和無病生存率達55%和45%；Peacock團隊［31］連續對11例髂血管受累患者進行了血管切除與重建，其中8例是復發直腸癌，其30天內死亡率為0%，R0切除率達81.8%，僅1例患者出現嚴重術后并發癥，中位生存時間為21個月；Brown團隊［32］對33例坐骨神經或股神經受累的復發直腸患者進行了受累神經的聯合切除，其R0切除率可達68%，5年生存率為41%，但神經切除術后康復時間顯著延長，患者12個月時的物理生活質量才恢復至基線水平。

腹腔鏡技術因其創傷小、術野清晰、放大等優勢，目前已常規用于結直腸癌手術，一些團隊正開展將其應用于LRRC手術中。Uemura等［33］在腹腔鏡下使用Gigli線鋸進行LRRC術中骶骨切除，術后病理顯示達到R0切除，該方法減少了術中出血量且避免了骶尾部區域的額外切口。Hasegawa等［34］和Matsui等［35］分別嘗試將腹腔鏡與經會陰內窺鏡聯合應用于LRRC的聯合臟器切除和骶骨切除術中，均實現了陰性切緣，該方法從腹部和會陰兩入路操作，為術者提供良好的手術視野，降低術中出血和周圍臟器損傷的可能，且有助于實現R0切除，但要求術者熟知盆腔解剖，可能具有陡峭的學習曲線，目前不做常規推薦。

五、小結和展望

直腸癌根治術后局部復發目前仍是結直腸外科所需面對的一大難題，隨著外科技術的進步，手術治療的適用范圍不斷被拓寬；新輔助放化療、術中放射治療、輔助化療的聯合應用提升了手術患者的R0切除率與術后生存期；低氧盆腔灌注化療、I125粒子植入、熱療、射頻消融、免疫治療等常用于輔助治療或姑息性治療。因此，在治療LRRC時，應當經過結直腸外科、泌尿外科、放療科、化療科、腫瘤內科等多學科的討論評估，結合患者的具體情況，針對性地給出個性化方案，爭取達到最佳的治療結果。