新輔助治療聯合手術治療對比全直腸系膜切除術治療直腸癌的臨床研究

李 響 吳洪芬 岳 丹 李新迪 全曉月 劉士新*

（1.長春中醫藥大學臨床醫學院；2.吉林省腫瘤醫院）

根據2019年國家癌癥中心最新發布的數據，我國結直腸癌發病率及死亡率均居第3位，且具有中低位直腸癌占比高，初診局部分期晚的特點[1]。臨床上治療中晚期直腸癌以全系膜淋巴結切除術(以下簡稱TME手術)為基礎，但手術治療具有局部復發率比較高，保肛率較低的弊端，術后并發癥嚴重等，其影響了患者的生活質量[2-3]。新輔助放化療常用來治療局部晚期的Ⅱ-Ⅲ期直腸癌[4]，且術前新輔助治療可顯著提高整體的術后生存率[5]，降低術后腫瘤復發的病死率[6]，但尚無科學評價。

本文回顧吉林省腫瘤醫院2013年2月至2018年9月共310名直腸癌患者，分為新輔助治療組和手術組，觀察患者的總生存時間(OS)、無轉移生存(DMFS)、無區域復發(RRFS)、無局部復發生存(LRFS)、無瘤生存(DFS)等，以期為新輔助療法治療直腸癌提供更多的科學證據。

一、對象與方法

（一）研究對象

回顧性分析2013年2月至2018年9月吉林省腫瘤醫院收治的308例直腸癌患者的臨床資料。其中，男性188名(平均年齡58.89歲 中位年齡)；女性119名(平均年齡57.82歲)。全部308例患者年齡范圍(28～84歲)，平均年齡59.09歲，中位年齡59歲。

其中，接受術前新輔助治療的患者25名，設為新輔助治療組；直接行TME手術患者為283名，設為手術組。上述病例均依靠直腸彩超、腹部CT平掃+增強、MRI等針對腫瘤進行臨床分期，并進行TNM分期(AJCC指南第八版)及臨床分期。

（二）診斷標準

診斷標準參照《中國結直腸癌診療規范（2019版）》[7]中有關結直腸癌的診斷標準制定。

在病人的選擇方面：實驗組患者是術前經影像學檢查(磁共振平掃+增強或CT平掃+增強)進行準確的分期[8]，對術前影像存疑患者，請我院具有豐富臨床經驗的影像科醫生在我院HIS系統會診，還可提供手術環切緣狀態的評估。此部分由我院病理科工作經驗豐富的醫師指導參與。

（三）納入標準

1.符合直腸癌診斷標準，直腸內鏡及病理提示直腸癌或直腸腺癌；2.年齡≥18歲，性別不限；3.接受手術治療或新輔助治療；4.治療前經直腸彩超、腹部CT平掃+增強、MRI等影像學診斷為原發性直腸癌；

（四）排除標準(手術)

1.直腸癌遠處轉移；2.完全性腸梗阻，急診手術、結腸造瘺、小腸造瘺的患者；3.圍手術期間出現中重度貧血，嚴重臟器功能不全的患者；4.生命體征超出正常范圍，或意識不清；5.其他嚴重疾病不適合手術者，PS評分或ECOG評分不能耐受手術或新輔助治療的。

（五）治療方法

1.手術組

本次回顧性研究，手術組283名患者均在全麻腹腔鏡下行直腸癌根治術。手術切除的范圍包括癌腫、足夠的兩端腸段、已侵犯的臨近器官的全部或部分、四周可能被浸潤的組織及全直腸系膜淋巴結[9]。其術后根據病理結果進一步評估是否進行輔助放化療。手術組男性177人，女性106人，平均年齡為59.8±3.3歲。

2.新輔助治療組

試驗組患者完成同步放化療，包括新輔助化療：Capeox方案(奧沙利鉑100mg/m2，ivgtt，第一天；卡培他濱1000mg/m2，po，Bid)，放療50.4Gy/25次。本次回顧性研究，新輔助治療組共25人，男性11人，女性14人，年齡為51.9±0.9歲。

（六）觀察指標

1.總生存時間OS

總生存期（Overall survival,OS）是指從接受治療開始至因任何原因引起死亡的時間。本研究中除死亡時間外，還包括至末次隨訪的時間。

2.無轉移生存DMFS

無轉移生存是指從接受治療開始至因任何原因引起器官轉移或淋巴轉移的時間。

3.無局部復發生存LRFS

無局部復發生存是指從治療開始至因任何原因引起直腸原位復發的時間。

4.無瘤生存DFS

無瘤時間是指從治療開始至因任何原因引起直腸原位復發、區域淋巴結復發或遠處轉移等體內帶瘤狀態的時間。

（七）療效判定標準

以NCCN分期[10]的降期例數評估新輔助治療效果。

（八）統計方法

本研究采用SPSS23.0對數據進行分析處理，對需要分類計數的數據資料進行卡方檢驗，計量資料則先進行正態分布檢驗，如若符合正態分布，進行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布則進行秩和檢驗，P＜0.05，則認為差異有統計學意義。對于OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS，本研究使用Kaplan-Meier方法進行統計分析。

二、結果

（一）基本信息

對比兩組患者的基本信息，308例患者的平均年齡為29～84(59.12±9.78)歲，其中，男188例，女120例。具體信息對比如表1所示，兩組患者男女比例無差異，身高、體重比例無差異，BMI(體重/身高2)無差異。研究組平均年齡51.88±11.31；對照組平均年齡59.76±9.41；兩組患者年齡P值<0.001，存在顯著差異。

表1 兩組患者的基本信息對比

（二）兩組患者總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

兩組患者對比發現，在總生存時間、無轉移時間、無局部復發時間并無差異。但是，在無復發時間上，手術組的無復發時間及無瘤時間要長于新輔助治療。

表2 兩組患者總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

（三）兩組Ⅱ期治療前、后的總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

為更具體對比兩組患者，本研究選取兩組中均較多的Ⅱ期數據進行對比，發現兩組患者在治療前后的OS、DFS、DMFS、LRFS、RRFS均無顯著差異，如表3、4所示。但是，手術組治療組的年齡要顯著大于新輔助治療組。

表3 新輔助治療前Ⅱ期與手術治療前Ⅱ期總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

表4 新輔助治療后Ⅱ期與手術治療后Ⅱ期總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

（四）兩組Ⅲ期治療前、后的總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

本研究選取兩組中均較多的Ⅲ期數據進行對比，發現手術組治療前后Ⅲ期的年齡均大于新輔助治療，且具有統計意義。對比無統計學意義，如表5、6所示。

表5 新輔助治療前Ⅲ期與手術治療前Ⅲ期總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比

表6 新輔助治療后Ⅲ期與手術治療后Ⅲ期總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間對比。

（五）比較新輔助治療前與治療后NCCN分期降期和手術后與手術前NCCN分期降期情況

前述研究已經表明，新輔助治療組和手術組除年齡外，其他指標均無顯著差異。為更系統探索新輔助治療優劣，本研究分別對新輔助治療和手術組治療后的NCCN分期降期率進行對比發現，手術組治療后降期率較治療前無顯著差異，但新輔助治療組降期率具有顯著差異，如表7，圖1所示。

表7 新輔助治療前后對比

圖1 **代表P<0.05,P=0.028，新輔助治療前分期與新輔助治療后降期[11-12]有顯著差異，橫坐標代表例數，縱坐標代表分期，以均數±標準差表示。

（六）繪制研究組和對照組生存曲線

進一步繪制兩組生存曲線發現，新輔助治療組生存時間上要優于手術組，但兩組對比并無顯著差異。

圖2 新輔助治療組和手術組生存曲線

三、討論

1.直腸癌患者男性多于女性

研究組共有25例，對照組共有283例，研究組共有男性11人，占研究組人數的44%，女性14人，占研究組56%；對照組共有男性177人，占對照組62.5%，對照組女性106人，占對照組37.5%。研究組平均身高為164.76±7.18，對照組平均身高為165.78±7.44。研究組平均體重為64.68±11.88，對照組平均體重為64.27±11.06。研究組BMI平均為23.74±3.55，對照組BMI平均為23.34±3.26，二者差異不大。研究組平均年齡（歲）為51.88±11.31，對照組平均年齡為59.76±9.41，二者比較，P值<0.001，存在顯著性差異。通過以上比較得知：對照組平均年齡高于研究組，二者存在差異，年齡與直腸癌相關[13]。本研究中男女比例存在差值，男性多于女性，考慮或與男性吸煙、飲酒等不良生活相關。本研究中雖然沒有得到顯著性差異，可能由于樣本量較少，且對照組與手術組病理數目差異大所致。

2.兩組總OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS無差異

研究組總生存時間為4 0.8 4±1 4.1 3，對照組44.99±17.42，對照組的生存時間長于研究組。研究組無轉移時間為35.85±15.61，對照組無轉移時間為42.87±19.28。研究組無復發時間為37.38±16.01，對照組無復發時間為43.75±18.11。研究組無局部復發時間為40.84±14.13，對照組無復發時間為43.93±18.17，研究組無瘤時間為35.85±15.61，對照組無瘤時間為42.55±19.42。通過以上比較，對照組在總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間、無瘤時間均優于研究組，但無統計學差異，考慮與研究組病例數少相關。

3.直腸癌患者年齡可能與疾病嚴重程度無關

新輔助治療患者根據NCCN指南，治療前全部分期在Ⅱ、Ⅲ期，遂找到同為手術前分期在Ⅱ、Ⅲ期的手術組的患者，比較二者在年齡、性別、身高、體重、BMI、總生存時間、無轉移時間、無復發時間、無局部復發時間、無瘤時間比較。結果顯示，新輔助治療前Ⅱ期與手術治療前Ⅱ期在年齡上存在統計學差異，無統計學意義；同理，比較新輔助治療后Ⅱ期與手術治療后Ⅱ期在上述比較，無統計學差異；比較新輔助治療前Ⅲ期與手術治療前Ⅲ期在上述方面比較，結果顯示二者年齡存在統計學差異，余組比較均無統計學差異；比較新輔助治療后Ⅲ期與手術治療后Ⅲ期上述方面比較，結果二者年齡存在統計學差異，其余比較無統計學意義。

4.新輔助治療可明顯降低直腸癌患者NCCN分期

本研究比較新輔助治療方式與手術治療方式在降期方面的差異，按照NCCN指南將兩組患者分期，分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，比較新輔助治療前分期與新輔助治療后分期，比較手術組術前分期與術后分期。其結果，手術前與手術后無統計學意義，新輔助治療前與治療后存在統計學差異。因此得到結論：新輔助治療優勢明顯，可以實現降期，可應用于外科術前縮瘤?，F國際上有學者認為，新輔助治療可以縮瘤，甚至達到cCR(臨床完全緩解)，還有學者認為達cCR患者不需要手術，直接進行臨床觀察等待(Wait and Watch)[14]，直至疾病進展再輔以局部切除術或全直腸系膜切除術。其目的在于提高R0切除率[15]，增加肛門括約肌保留率。經nCRT治療后，15%～30%的患者可達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，其5年生存率＞90%且極少局部復發。而TME手術相關的死亡率、術后吻合口瘺、永久性造口、排尿和性功能障礙嚴重影響患者的生活質量。因而，新輔助治療為提高和改善患者的生活質量帶來了新希望。當然，在cCR判定上還存在一些爭議，巴西學者Habr-Gama[16-17]等、荷蘭學者Maas[18]等、英國Manchester研究中心[19]都給出了自己的診斷意見。cCR的診斷標準目前尚未統一，但下述幾個檢查方法應成為重點：1.直腸指檢；2.包括MRI、CT、直腸腔內超聲等在內的影像學檢查；3.內鏡檢查；4.病理學檢查；5.血清腫瘤標志物CEA檢測。選擇適當的檢查方法及嚴格質控，是cCR評價準確與否的根本。

四、總結

本研究共收錄吉林省腫瘤醫院2013—2018年共計5年的直腸癌患者，數據具有一定的代表性。東北氣溫低，地處寒涼，人們喜好豬肉、高鹽、高脂肪飲食。查閱相關文獻[20]，以上均為直腸癌高危因素。結合本研究數據，直腸癌具有發病年輕化的特點，且預后與年齡和分期相關，年齡低、分期早患者預后更好。

本研究存在病例數少，研究組與對照組數據偏差大，經SPSS計算結果不佳，P值<0.05的計算結果少等問題。此問題或可通過增加病例數，減少組間數據偏差消除。本研究中沒有體現出兩種治療手段在預后方面的差異，寄希望于其他研究者進一步鉆研。