全身骨顯像評估肺癌繼發性肥大性骨關節病變

孫志勇，周 帥，黃 葉，周后蓉，陳大才，王 婷，王慶旭

肺癌術前分期常規行核醫學全身骨顯像（Bone scintigraphy）檢查，臨床實踐中，常發現肥大性骨關節?。℉ypertrophic osteoarthropathy,HOA）的特征影像，即四肢長骨骨膜下成骨反應明顯，呈典型的“雙軌征”，其易于辨識。本研究通過全身骨顯像的診斷，著重觀察HOA在肺癌患者中的發生率、其與肺癌的病理類型的關系以及相關影像特點。

1 資料與方法

1.1 納入條件 回顧性分析2018年1月至2019年12月因肺癌于我院住院的患者全身骨顯像影像資料，納入患者均為活檢或手術后病理證實，共258例，均于手術治療或放化療前行全身骨顯像，而病理證實為良性腫瘤或轉移性肺癌患者排除。

1.2 檢查方法 上述患者均于相應時間段完成全身骨顯像，顯像劑為99鉬-99m锝發生器（原子高科，北京）淋洗液注入雙膦酸鹽標記試劑盒（師宏藥業，北京）制備得到99m锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP,MDP），每批均行質量控制，放化純度＞98%；患者靜脈注射MDP劑量[11.1-14.8 MBq/kg（體重）]3-5小時后行前后位全身顯像，顯像儀器為signature系列e.com180型單光子斷層掃描儀（西門子，德國），配置低能通用型高分辨準直器，采集矩陣為256×1024。

1.3 圖像分析 由兩位核醫學影像醫師各自獨立判讀，定性是否為特征影像，MDP攝取分級以及病變累及范圍，標準如下。

1.3.1 HPO的陽性判斷標準[1-3]四肢長骨，尤其是雙側脛腓骨皮質呈對稱性MDP攝取增高（“雙軌征”），或四肢長骨呈不均勻非對稱性MDP攝取增高，或伴有關節周圍對稱性MDP攝取增高。

1.3.2 對符合HOA陽性標準的患者，根據Ali分級標準[1]，對其雙側脛腓骨皮質區域MDP攝取水平進行評級：0級為正常水平（即為陰性）；1級為輕度增高；2級為中度增高，但攝取低于腰椎攝取水平；3級為接近腰椎攝取水平；4級為顯著增高，超過腰椎攝取水平。

1.3.3 將符合HOA陽性標準的患者，對其MDP攝取陽性區域的分布范圍進行分類分級統計：范圍A及B陽性區域限于下肢區域，其中范圍A僅限于脛腓骨，范圍B除了雙側脛腓骨，還涉及股骨、髕骨、足部或膝踝關節；范圍C不僅限于下肢，還涉及上肢長骨，包括尺橈骨、指骨或肱骨；范圍D進一步擴展至四肢骨以外，如肩胛骨、鎖骨或顱骨等其他區域。

1.4 統計分析 臨床數據采用SPSS18.0軟件進行數據分析，數據根據類型使用t檢驗或卡方檢驗及Spear?man秩相關法，雙側檢驗，以P＜0.05認為有統計學顯著性差異，有相關性時計算相關系數R。

2 結果

2.1 一般情況 納入258例原發性肺癌患者，均于治療前進行了全身骨顯像，其中182例男性，76例女性，平均年齡（59.51±10.69）歲（34-84歲）。觀察到25例患者（9.69%）為符合HOA診斷標準，其中男性20例（10.99%），女性5例（6.58%）；其中腺癌14例，鱗癌9例，腺鱗2例，21例無骨轉移證據，2例為骨轉移，2例為骨轉移可疑。統計分析顯示在HOA組與非HOA組間性別、年齡、病理分型以及是否存在骨轉移情況均無顯著性統計學差異。見表1。

表1 258例原發性肺癌患者臨床特點

2.2 HOA患者全身骨顯像影像學特征見表2。

表2 25例HOA患者陽性病灶累及范圍與脛腓骨皮質區域MDP攝取強度

2.2.1 25例HOA患者均有典型的雙側脛腓骨區域“雙軌征”，符合診斷標準。長骨的MDP增高主要是骨皮質區域，且長骨遠端較為顯著，多具有對稱性。

2.2.2 根據Ali等的分級標準[1]，25例HOA患者均有脛腓骨不同程度的MDP攝取增高，攝取級別跨越Ali1級至4級。

2.2.3 其中陽性病灶區域累及范圍A-D的患者分別8例、9例、5例及3例。局限于脛腓骨（范圍A，8例）的患者其雙側脛腓骨皮質區域MDP攝取強度對應Ali分級為1-2級；累及下肢其他骨關節（范圍B，9例）的患者其Ali分級為1級至3級；當累及范圍擴大至上肢骨（尺橈骨、指骨或肱骨，范圍C，5例）甚至鎖骨、肩胛骨或顱骨時（范圍D，3例）MDP攝取可達Ali3級至4級水平。使用Spearman秩相關法，對有序計數資料進行相關性分析，脛腓骨皮質區域MDP攝取強度Ali級別與陽性病灶區域累及范圍廣泛程度具有正相關，相關系數達R=0.830（P=0.001）。

2.3 隨訪情況 25例HOA患者中有12例患者有后續隨訪的全身骨顯像資料及臨床隨訪情況，發現HOA特征影像及相關臨床癥狀改善8例，無明顯變化3例，加重1例。

3 討論

近年來，隨著肺癌的診療水平的提高，患者的生存質量日益受到重視。HOA的發生可引起患者的疼痛，產生負面心理影響，導致診治依從性降低，造成生存質量下降[4-5]。對于HOA的及時診斷有助于排除骨轉移，提高患者的依從性及治療信心。

HOA是以肢端皮膚及骨結構異常增生為特征，表現為杵狀指、骨膜下成骨及骨關節疼痛的一組綜合征[6]。肺癌是繼發HOA主要病因[4]，其他肺部腫瘤及肺轉移，一些肺部的良性疾病如肺部感染（肺膿腫、結核、真菌及寄生蟲感染）、慢性阻塞性肺病以及囊性纖維化也可以引起，又稱為肥大性肺性骨關節?。℉y?pertrophic pulmonary osteoarthropathy,HPOA）。胸部其他疾病、全身性疾病也可以引起HOA，另外原發性HOA也有少量報道[7]。繼發性HOA的發病機理還不明確，可能與受累區域因受迷走神經支配異常而致相對應的肢端血管擴張及血流灌注增加有關[8,9]，也可能是由于腫瘤或其他疾病誘導細胞因子及生長因子，如血小板源性生長因子、前列腺素E2及血管內皮生長因子等介導有關[4，10]。但目前HOA的診斷尚缺乏可靠的血清學指標，所以影像學評估變得尤為重要，其中全身骨顯像對其診斷優勢明顯[2，4，6]，在對患者行腫瘤分期評估的同時兼顧HOA的評估，具有很好的實用價值。在原發性肺癌患者中，以往研究[2,11-13]觀察到大約3.3%-17%的患者出現HOA。我們通過回顧性分析以上258例原發性肺癌患者的全身骨顯像，發現25例患者具有典型的HOA影像特征，占比9.69%，與以往研究相一致，這說明在原發性肺癌患者當中HOA并不少見。在HOA與肺癌病理類型關系的研究中，屈婉瑩[2]認為腺癌引起HOA的最多，其次是鱗癌和小細胞癌，而徐海峰[14]則認為鱗癌引起HOA的最常見。造成這一分歧的原因，可能為地域及時代的差異影響到原發性肺癌的病理類型分布特點[15]。在此次研究中，將整體樣本中病理類型的分布納入統計分析，避免了肺癌病理類型分布對結果的影響，發現各病理類型間的HOA無統計學差異。既往學者的研究中，HOA患者中同時合并骨轉移者占3.5%-19.6%[2,3,12]。在本研究中，HOA組的骨轉移（2/25）及可疑骨轉移（2/25）共占16%，雖低于非HOA組，但無統計學差異，與其他學者的報道并不矛盾。根據全身骨顯像對于骨轉移的診斷具有靈敏度高，特異性相對較低的特點，我們將全身骨顯像有可疑骨轉移，但缺乏足夠證據，仍處于隨訪期的一部患者列入“可疑骨轉移”，這需要增加隨訪時間，在將來的研究中進一步完善。HOA與肺癌骨轉移患者的常見癥狀均為疼痛，其中HOA疼痛[16]主要以雙下肢及關節疼痛為主，部分患者可出現全身疼痛，多數呈對稱分布（如圖1所示患者）；骨轉移疼痛位置相對固定，非對稱性分布，若轉移廣泛可累及全身，疼痛也可波及雙側下肢。二者單從癥狀表現上難以準確區別，造成患者生活質量下降，產生負面心理影響、治療信心不足。但是，在全身骨顯像上，二者影像特征迥異，易于分辨：HOA可見四肢長骨典型的“雙軌征”；骨轉移呈非對稱性局灶放射性攝取異常增高灶，以中軸骨為主，四肢侵犯較少。通過全身骨顯像行常規篩查，可有效地與骨轉移進行鑒別，有助于肺癌分期及早期診斷處置。目前對HOA分級評估的標準當中僅有針對MDP攝取水平的Ali分級法[1]，但Ali分級法未將HOA陽性病灶受累范圍納入評估。也有學者嘗試根據患者的癥狀體征進行評估，但尚未行成一致的評估方法。部分研究[1,2,17]對HOA累及范圍進行了分析，受累區域陽性率由高至低依次為下肢長骨（脛腓骨、股骨、髕骨、足骨）、上肢長骨（橈尺骨、手和腕骨、肱骨），另外少數情況下累及鎖骨、顱骨和肩胛骨，骨盆、椎體及肋骨等極少累及。我們的觀察也與上述規律吻合，并按照發生規律，將范圍按照由局部到廣泛（局限于脛腓骨、局限于下肢骨、涉及上肢骨、涉及四肢骨以外）進行分級分類，利于進一步統計分析。

圖1 1例HOA患者治療前后全身骨顯像對比

全身骨顯像上呈現出典型的四肢長骨“雙軌征”是診斷HOA的特異性影像特征[2，4]。在我們的研究中，25例患者均有雙側脛腓骨處該特征，但不同患者間其表現仍有較大的差異，MDP攝取強度跨越Ali 1級至4級。但是，在我們的研究中發現脛腓骨區域MDP攝取Ali級別與HOA受累范圍廣泛程度呈正相關（見結果2.2.3），未見既往相關報道。這提示我們可以結合Ali分級與受累范圍對HOA患者進行更為深入的病變程度評估。但由于我們納入的病例有限，還需要進一步增加病例并綜合HOA臨床特征表現（杵狀指、骨關節疼痛癥狀程度），以便進一步完善。建議在以后較大病例的研究中，對現有的分級進行改良并豐富其內容，結合Ali分級方法、受累范圍以及臨床觀察指標，綜合制定HOA的分級標準，這有利于HOA患者間橫向比較以及治療前后的縱向比較。

HOA的治療依賴于去除潛在的病因。在隨訪的HOA患者當中，有兩位患者行手術治療后（其中1例見圖1），骨痛癥狀消失，后行全身骨顯像呈現HOA特征影像改善明顯；另外有6位患者通過放化療或靶向治療而取得了相應的改善。說明通過手術、放化療或靶向治療等針對肺癌積極有效的治療，可以改善HOA[10，18]，全身骨顯像可用來評估治療效果[6]。對于部分腫瘤控制不佳的HOA患者，使用非甾體抗炎藥物及雙膦酸鹽化合物也具有一定的緩解作用[19，20]。目前，針對難治性的HOA患者的臨床用藥研究還比較少，有研究[21]顯示使用抗VEGF抗體具有較好的效果。期待今后能夠有更多針對HOA的藥物研究，篩選出特效藥物，使這一部分患者減輕病痛，提高生存質量。