不同鉑類藥物聯合培美曲塞治療肺腺癌臨床效果及對血清腫瘤標志物、毒副反應影響

張永輝，蘭 峰，程四齊

肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤，發病率和病死率位居全世界惡性腫瘤之首。肺腺癌約占肺癌患者40%，因早期臨床癥狀不典型，多數患者確診時已處于晚期[1]。臨床上針對晚期肺腺癌患者多以化療為主，譬如以鉑類藥物為基礎聯合培美曲塞，這是目前治療該病公認的一線方案，并且因其血液毒性較低在臨床上得到廣泛應用[2]。然而，鉑類藥物種類較多，如卡鉑、奈達鉑和順鉑等，現臨床尚未明確哪種鉑類藥物化療效果顯著及安全性較高。為此，本研究選取肺腺癌68例的臨床資料進行回顧性分析，旨在對比卡鉑、奈達鉑和順鉑分別聯合培美曲塞治療肺腺癌的臨床效果及對血清腫瘤標志物、毒副反應的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年10月亳州市人民醫院收治的符合診斷、納入及排除標準的肺腺癌68例的臨床資料。68例中男38例，女30例；年齡45～72歲。根據治療方法不同將其分為觀察組(23例)和對照1組(22例)、對照2組(23例)3組。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2診斷、納入及排除標準 診斷標準：符合肺腺癌診斷標準[3]，經病理學檢查確診為肺腺癌。納入標準：①臨床資料完整；②初次接受奈達鉑、卡鉑、順鉑及培美曲塞等藥物治療；③有可測量病灶，病灶直徑≥0.5 cm；④TNM分期為Ⅳ期；⑤預計生存期>6個月。排除標準：①存在其他部位原發性腫瘤者；②存在嚴重骨髓抑制者；③存在肝腎功能障礙者。

1.3治療方法 3組接受化療前1周開始肌內注射維生素B12(江蘇恒灃藥業有限公司生產，國藥準字H32020230)每次1 mg，每9周注射1次；培美曲塞首次給藥前指導患者口服葉酸(天津飛鷹玉川藥業有限公司生產，國藥準字H20067437)，劑量為每日0.4 mg，最后1次服用在應用培美曲塞后21 d；另外，在培美曲塞給藥前1 d、當天及給藥后1 d，口服地塞米松(江蘇恒灃藥業有限公司生產，國藥準字H32020227)每日8 mg，且在化療前后行保肝、預防胃腸道反應、水化及堿化尿液等常規處理。

觀察組予奈達鉑聯合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產，國藥準字H20173301)劑量為500 mg/m2，第1天；奈達鉑(江蘇奧賽康藥業有限公司生產，國藥準字H20143132)劑量為75 mg/m2，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。對照1組予卡鉑聯合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產，國藥準字H20173301)劑量500 mg/m2，第1天；卡鉑(上海創諾制藥有限公司生產，國藥準字H20203353)劑量為血藥濃度-時間曲線下面積=5，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。對照2組予順鉑聯合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產，國藥準字H20173301)劑量為500 mg/m2，第1天；順鉑(廣東嶺南制藥有限公司生產，國藥準字H20183341)劑量為75 mg/m2，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。

3組均采用電話和門診復查的方式進行隨訪，隨訪時間截至2020年10月，即24個月。3組治療4個周期后評估效果達部分緩解予原方案繼續治療2個周期，后予以隨訪。

1.4觀察指標

1.4.1臨床效果：觀察比較3組治療4個周期后臨床效果。依據實體瘤療效評定標準[4]對3組臨床效果進行評價：病灶全部消失為完全緩解；基線病灶長徑總和縮小≥30%為部分緩解；基線病灶長徑總和縮小<30%或增大<20%為穩定；基線病灶長徑總和增大≥20%或出現新病灶為進展。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.4.2腫瘤標志物：檢測比較3組治療前和治療2、4個周期后血清細胞角質素片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)。采集3組空腹靜脈血8 ml，以3000 r/min離心15 min,取上層血清檢測。CYFRA21-1采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒由上海生物科技有限公司提供；CA125和CEA采用化學免疫分析法檢測，試劑盒由美國雅培公司提供，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.3毒副反應：觀察比較3組治療期間Ⅰ～Ⅳ級毒副反應[5]情況。

1.4.4預后：計算比較3組隨訪2年生存時間和生存率。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但3組有效率總體比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的胃腺癌3組治療4個周期后臨床效果比較[例(%)]

2.2腫瘤標志物比較 治療前和治療2、4個周期后，3組組內血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點總體比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療2和4個周期后，3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，3組組間血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平總體比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2和4個周期后，觀察組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平低于對照1組與對照2組，但3組間總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、表4和表5。

表3 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點血清CYFRA21-1水平比較

表4 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點血清CA125比較

表5 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點血清CEA比較

2.3毒副反應比較 治療期間，在Ⅰ或Ⅱ級不良反應中觀察組血白細胞減少發生率高于對照1和2組；血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發，肝功能損傷和腎功能損傷發生率低于對照1和2組，但3組上述毒副反應發生率總體比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 采用不同方法治療的胃腺癌3組治療期間毒副反應比較[例(%)]

2.4生存時間和生存率比較 隨訪2年，3組生存時間和生存率總體比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表7和圖1。

圖1 采用不同方法治療的胃腺癌3組隨訪2年Kaplan-meier生存曲線

表7 采用不同方法治療的胃腺癌3組隨訪2年生存時間和生存情況比較

3 討論

近年，肺癌發病率和病死率呈逐年增長趨勢。肺腺癌是肺癌的主要類型之一，臨床上針對該病早期常予手術為主的綜合治療，中晚期多予化療[6]。既往臨床上順鉑聯合吉西他濱為治療肺腺癌的一線方案[7-9]，但經實踐發現，該方案具有較強的骨髓毒性，可在一定程度上影響患者預后。

本研究觀察不同鉑類藥物聯合培美曲塞治療肺腺癌臨床效果及對血清腫瘤標志物、毒副反應影響，結果顯示，治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但3組有效率總體比較差異無統計學意義；治療前和治療2、4個周期后，3組組內血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點總體比較差異有統計學意義，3組組間血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平總體比較差異無統計學意義。CYFRA21-1為肺癌標志物，在正常人群中表達極低，而在肺癌患者中具有較高的表達水平，當肺組織發生癌變時，會大量釋放CYFRA21-1，并進入血液循環，導致血清中CYFRA21-1水平增高，故臨床上將其作為肺癌診斷及預后判斷的重要指標[10]。CA125是一種碳水化合物抗原，在健康人體中水平較低，當癌變發生，即腫瘤浸潤或組織變性時，會破壞組織結構，使CA125釋放入血，導致CA125水平升高[11]。CEA是一種酸性糖蛋白，分布在癌組織與胚胎組織中，且呈高表達。本研究結果顯示，治療前3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均較高；治療前和治療2、4個周期后，3組組內血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點總體比較差異有統計學意義；治療2和4個周期后，3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治療前，差異有統計學意義。提示肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均較高，但經化療后血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平明顯下降。分析其原因：①奈達鉑抗癌機制在于與DNA結合，與核苷反應形成鉑-核結合物，通過阻止DNA復制，達到抗癌目的[12]。②卡鉑同樣為第2代鉑類復合物，屬周期非特異性抗癌藥，通過與DNA相鄰鳥嘌呤基因結合，形成DNA內2點或2鏈的交叉連接，繼而破壞DNA，使其無法復制和轉錄，且抑制腫瘤細胞有絲分裂[13]。③順鉑為第1代鉑類藥物，也是一種細胞周期非特異性化療藥物，作用機制在于誘導腫瘤細胞凋亡，通過耦合細胞DNA雙鏈結構，引起DNA損傷及促使細胞凋亡[14]。④培美曲塞通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑，發揮抗腫瘤作用。培美曲塞對葉酸代謝的干擾能抑制DNA復制，減少嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物，從而抑制腫瘤細胞遺傳物質合成，對阻止腫瘤細胞增殖具有重要意義[15-17]。

本研究結果顯示，治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但差異無統計學意義。說明奈達鉑、卡鉑和順鉑聯合培美曲塞3種方案治療肺腺癌的效果相當。然而，以往研究報道，采用順鉑的肺腺癌治療方案具有較為嚴重的毒副反應，因其用藥過程中需要水化，故胃腸道反應較為強烈[18-19]。采用奈達鉑或卡鉑治療肺腺癌的方案無須水化，故胃腸道反應較小。本研究結果顯示，雖然治療期間3組血白細胞減少，血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發，肝功能損傷和腎功能損傷發生率總體比較差異均無統計學意義；但在Ⅰ或Ⅱ級不良反應中觀察組血白細胞減少發生率高于對照1和2組，血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發，肝功能損傷和腎功能損傷發生率低于對照1和2組。分析其原因可能為本研究樣本量較小，從而導致差異無統計學意義。雖然卡鉑胃腸道反應比順鉑輕，但具有較強的骨髓抑制。有研究報道，血白細胞和血小板下降程度與卡鉑劑量呈正相關；奈達鉑同樣也存在骨髓抑制情況，但其抑制程度較輕，均為Ⅰ或Ⅱ級，Ⅲ或Ⅲ級以上血白細胞減少和血小板減少發生率較低，并且在用藥后15～30 d會自行緩解[1]。因此，筆者認為奈達鉑聯合培美曲塞治療肺腺癌的安全性較高，老年患者更易接受。

綜上所述，不同鉑類藥物聯合培美曲塞治療肺腺癌均可取得顯著臨床效果，但奈達鉑聯合培美曲塞毒副反應相對較輕，患者更易接受。