影響阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中效果的相關因素研究進展

勞小平

【關鍵詞】 急性缺血性腦卒中;阿替普酶;效果;影響因素

中圖分類號：R743.3 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.014

當今世界，生活工作環境以及生活水平的變化已引起了人類生活規律的改變，其中一些不良習慣也日益增多，使得急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）趨向年輕化。AIS已成為當前人類疾病防控的重點，無論發病率、致殘率、再發率或病死率都明顯高于其他疾病[1]，也已超越腫瘤性疾病，成為我國居民第一位死亡性疾病，而缺血性腦卒中是我國最常見的卒中類型，占比高達60%～80%[2];在阿替普酶（rtPA）、UA等藥物研制出來之前，AIS基本無特效治療藥物，阿替普酶在臨床上投入使用，使AIS的治療取得了重大突破，讓AIS成為了可治愈性疾病，然而rtPA溶栓治療對發病時間等適應證、禁忌證卻有著苛刻的要求，在rtPA給患者帶來更多獲益的同時，神經功能惡化（END）甚至癥狀性顱內出血（sICH）也隨之而來。但即便如此，rtPA溶栓治療仍然是AIS的重要治療手段[3]。雖然目前血管內治療等更新的技術也在快速發展，但其論證、成熟、推廣之路仍很漫長，阿替普酶仍是目前最有效、性價比最高的治療手段[4]，尤其對于小血管閉塞性卒中，阿替普酶有不可替代的優勢，治療效果顯著，也得到了神經病學界的充分論證、認可，有望逐步推廣至更低級別醫療機構，為AIS患者帶來更多獲益。影響rtPA靜脈溶栓治療效果的因素眾多，本文將對一些熱點預測因子、影響因素進行綜述。

1 窗口期的影響

時間窗（time is brain）這一概念決定了AIS的治療方案選擇，也一直是AIS治療的核心理念。傳統意義上的腦組織灌注時間窗是指發病后0～3 h或4.5 h內，同時也是rtPA對AIS患者靜脈溶栓治療的適應證窗口期，其臨床意義已由大量隨機對照試驗證實，并在很多國家地區得到廣泛驗證[5]。但相關研究更多集中在前循環系統梗死，而對于急性后循環腦梗死的研究，目前醫學界仍缺少大樣本的臨床試驗研究及相關共識或指南。關于后循環AIS的rtPA靜脈溶栓時間窗爭議較大，但目前國際上仍使用2013年AHA/ASA指南推薦的4.5 h。早期有效地實現血管再通、搶救缺血半暗帶仍是治療AIS的重中之重，拯救缺血半暗帶需在時間窗內進行，一旦超過時間窗，拯救缺血半暗帶將更加艱難，出血等相關風險將增大[6]。研究表明閉塞動脈越早進行溶栓治療，其閉塞動脈再通的可能性就越大，患者獲得的預后就越好，而實施這些治療措施需要時間窗的指引[7];研究發現發病4.5 h內能夠獲得rtPA靜脈溶栓治療的AIS患者預后較好[8]，但如果繼續延長時間窗，則可能導致患者顱內出血并發癥及病死率明顯升高。sICH仍是目前阿替普酶溶栓治療最嚴重的并發癥[9]。早在2007年發表的歐洲rtPA治療AIS的安全性研究[10]表明，AIS患者發病3小時內采取rtPA靜脈溶栓治療是安全的。除了患者不能及時就醫影響靜脈溶栓外，急診科分診的延誤也是重要一環，AIS患者從到門急診就診到接受rtPA溶栓治療的時間（DNT）是把控溶栓窗口的重要環節，DNT為后續阿替普酶治療奠定了基礎，而卒中中心綠色通道是搶救AIS患者最有效的措施。一些研究發現DNT延長是國內AIS患者錯過阿替普酶治療不可忽視的環節，3小時內能獲得rtPA溶栓治療的患者僅有20%。同時醫院的院前急救不及時、輔助科室及轉運的不協調、卒中中心綠色通道建設不完善、相關部門的不重視，也是AIS患者在基層醫院不能獲得及時有效救治的重要因素[11]，對輕度缺血性卒中的認識不足也是延誤阿替普酶溶栓治療的因素之一[12]。

2 既往疾病史及個人史的影響

傳統的AIS的獨立危險因素如高血壓、高血脂及高血糖、不同類型房顫史等，對其預后影響巨大。血壓的控制不良與rtPA靜脈溶栓后sICH相關，對即將進行溶栓的患者尤其需要警惕，我國近年來發布的AIS診療指南就明確將采取rtPA治療的患者，要求血壓控制在180/100 mmHg內。尤其接受rtPA治療的患者，在發病后的24 h內的血壓波動、是否降壓治療及降壓范圍情況對預后具有重要意義。國外的研究表明較高的基線收縮壓、收縮壓的變異系數較大與預后不良明顯相關。也證實了血壓在AIS的發生、發展及預后中扮演重要角色，長期高血壓患者動脈壁本身就存在不同程度損傷，這類缺血性卒中患者使用rtPA溶栓后更易發生出血[13]。在糖尿病方面，一項研究[14]顯示，高血糖與AIS患者阿替普酶治療的不良預后明顯相關，血糖控制不佳的AIS患者，其預后不良率、sICH發生率以及更嚴重的病死率在rtPA靜脈溶栓治療后都顯著升高。近期國內研究[15]也表明基線血糖越高，其后期sICH發生率也越高，與國外相關研究相似。心房顫動也是引起AIS的危險因素，歸屬于心源性卒中，尤其對于青年卒中;我國心源性卒中防治指南[16]提到急性腦梗死合并房顫者大血管閉塞率更高，而且rtPA等溶栓藥物難以使這些不同時間形成的血栓快速溶解，血管再通率低，溶栓效果也降低;伴非瓣膜性病變的心房顫動的缺血性腦卒中，預后情況較為獨特，明顯差于動脈粥樣硬化性卒中;國內最近研究[17]表明sICH的獨立危險因素包括高血壓、心房顫動、年齡、基線NIHSS評分、CRP、INR、PT。更有研究表明房顫及既往服用抗血小板聚集藥物可增加sICH 發生風險[18]。既往卒中史、冠心病史、周圍動脈疾病、頸動脈狹窄也可能對rtPA靜脈溶栓治療及相關不良事件產生影響;對于高齡患者，研究表明獲益差，臨床上對其采取溶栓較為慎重，所以相關研究較少[19]，年齡越大，不良預后率及出血轉化率越高。

3 實驗室檢查的影響

CRP是一種炎癥因子，只要有機體組織包括腦組織損傷，其濃度就會增高，是腦梗死過程中出現血栓和炎癥反應的重要因素[20]，在AIS的發展演變、發生及發生后的整個急性期中，CRP通過級聯炎癥反應，導致血管內皮損傷，最終引起血栓形成;其血清濃度變化可預測AIS后續病情演變[21]。對于缺血性腦卒中病因多樣化，同型半胱氨酸（Hcy）扮演了重要角色，其通過引起動脈粥樣硬化斑塊形成，尤其對于青年卒中影響深遠，長期高Hcy使得血小板聚集、黏附性增強，打破了凝血、纖溶系統的平衡，當這種平衡失衡，動脈粥樣硬化的進程將加快，繼而引起斑塊破裂血栓形成，從而引起動脈閉塞的發生，同樣被視為AIS的非傳統性獨立危險因素[22]。而溶栓治療血管再通的可能性降低，缺血半暗帶不能得到及時的再灌注，使得rtPA溶栓治療的效果大打折扣。而纖維蛋白酶原（Fib）是一種在凝血系統中起到重要作用的蛋白質，主要在肝臟內合成進入血液系統，在眾多凝血因子中，Fib血漿含量最高，可迅速激活凝血功能，但正是這一功能卻可引起AIS。而抗凝血酶（AT）是一種可以對抗血栓形成的重要物質，主要影響賴氨酸殘基的活性，阻礙其與纖維蛋白結合，最終促進纖維蛋白酶原溶解[23] ;其作為一種絲氨酸蛋白的抑制劑，可滅活多種凝血因子，在腦血栓形成時，其含量往往會相對降低。較高的Fib的血清濃度水平也提高了纖維蛋白原的交聯程度，進而促進了血栓的形成，因而也是rtPA治療的重要指標，Fib的過快下降及濃度下降過低也使出血風險明顯增高，對不良預后影響尤其重要，國外有研究表明，高纖維蛋白原血癥患者采取rtPA靜脈溶栓后END的比例顯著增加[24]。目前相關研究不盡完善，相關阿替普酶靜脈溶栓治療指南及共識亦未將其相關濃度列入禁忌證或相對禁忌證，尚需更多中心更多的數據證實。

4 影像學評估對溶栓治療預后的預測

入院時靜脈溶栓治療前，頭部CT顯示腦梗死早期征象對是否進行阿替普酶靜脈溶栓治療、溶栓治療效果及溶栓后顱內出血的不良預后判斷起到重要作用，其中包括腦動脈致密征，即動脈走形僵硬，其密度明顯較同一支動脈的其他段高;或者還有腦實質局部低密度征、腦溝消失征、腦組織腫脹和（或）豆狀核征、島帶征等;早期CT掃描大腦中動脈高密度征提示梗死面積范圍大，預后不良[25]，同時表明DWI/PWI的不匹配、動脈近端閉塞、后續成像無再通動脈等因素是不明原因的預測因子。但目前相關研究數據仍不充分，相關研究結果也僅提供參考而已，美國的AHA/ASA就不推薦包括多模CT以及PWI和MR在內的影像學評估方法用于AIS發病時間不明確及醒后卒中即將接受靜脈溶栓候選者的篩選;然而最新的Wake-up卒中研究結果未來可能會改變這一觀點，該研究表明利用DWI/FLAIR失匹配明確缺血半暗帶的存在原理;指導選擇睡眠中卒中及發病時間不明的AIS患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。

5 NIHSS評分

美國國立衛生研究院的卒中評分量表（NIHSS）目前已經廣泛應用于臨床，該評分高低為評估缺血性卒中患者神經功能缺損嚴重程度提供參考依據[26]。NIHSS評分在反映缺血性卒中臨床癥狀嚴重程度的同時，也能不同程度地反映缺血性卒中患者的預后。其對不同動脈、不同部位的閉塞也能提供一定的預測依據，當NIHSS評分≥10分則預示存在相應動脈的閉塞，當評分≥12分則提示閉塞動脈是頸內動脈或中動脈等大動脈，而NIHSS評分12分已成為了判斷缺血性腦卒中患者預后的最佳臨界值;大量的數據表明在AIS中，基線NIHSS評分越高，患者3個月良好預后百分比越小，當NIHSS>20分時，AIS患者將無法獲得良好的預后，且其預測結果具有較高的特異性及敏感性，目前相關研究表明NIHSS評分>12分可作為臨床工作中AIS患者發生END的預測因子。大量研究數據已證實NIHSS評分與rtPA靜脈溶栓治療后END及死亡風險的發生關系密切[27]，其評分越高，閉塞的動脈越靠近大腦中動脈、頸動脈等大動脈，導致卒中進行性加重及END的發生概率越高，伴隨的臨床癥狀就越重。相反，NIHSS評分較低的非致殘性輕型卒中患者閉塞動脈以載體動脈穿支動脈、遠端小動脈為主，或是具有良好側支代償的動脈閉塞，或血栓風險更低，再通率更高，故NIHSS評分對rtPA靜脈溶栓治療預后預測優勢顯著。

6 梗死類型

rtPA靜脈溶栓治療對不同部位的梗死、不同部位的血管閉塞的效果也明顯不同，溶栓治療時間窗也有所不同，目前普遍認可時間窗為發病后0～3 h或4.5 h[5]，但沒有明確是前循環或是后循環性缺血性卒中，前后不同循環系統動脈閉塞引起的梗死，因神經及動脈的不同，相應癥狀也不同，后循環系統其解剖結構及神經生理功能較前循環更復雜，臨床癥狀也更加嚴重，預后更差。國外的一項薈萃分析發現，3 h內rtPA靜脈溶栓約4%的AIS患者頸內動脈閉塞能實現再通，而對于相對較小的大腦中動脈起始段M1段的再通率可達21%左右[28]; MUELLER研究團隊[29]回顧分析了319例行橋接治療的患者資料發現，AIS患者中早期靜脈溶栓的血管再通率與其閉塞動脈位置明顯相關，3.8%的閉塞頸內動脈可獲得再通，但該研究沒有對頸內動脈分段研究，而對于大腦中動脈進行了分段研究，Ml段的再通率約為8.8%，而相對較小的M2段的再通率較高，可達到17.6%。在所有AIS患者中，后循環的AIS約為20%，由于后循環結構復雜，表現的臨床癥狀可呈多樣性，甚至與前循環混淆，難以鑒別;其致死率與前循環性梗死相當甚至更高;目前國內外對rtPA靜脈溶栓治療AIS的預后相關影響因素進行了多中心的較多研究，但遺憾的是，關于后循環AIS阿替普酶靜脈溶栓治療預后相關影響因素的研究報道少之又少。因此，更多中心更深入的研究探索后循環缺血性卒中患者rtPA治療預后的相關因素更為重要;少量研究體系對于后循環系統的缺血性卒中適當延長時間給予阿替普酶溶栓，但出血風險也隨之增大[8]。

7 小結與展望

AIS的治療探索始終在繼續，也取得了階段性的進步，AIS對人類危害嚴重，雖然動脈取栓等新技術已經相繼開展，但目前及時獲得阿替普酶溶栓開通血管治療仍是拯救AIS最為有效的方法， rtPA是目前被FDA批準唯一能治愈AIS的特效藥，但rtPA也存在眾多不可忽略的缺點，受較多因素的限制及可能伴隨嚴重并發癥。更多中心更深入的研究探索后循環缺血性卒中患者rtPA治療預后的相關因素更為重要。當前我們需要解決的重要問題，就是深入研究探索更多的影響rtPA靜脈溶栓治療效果的相關因素，其研究的深入對阿替普酶的推廣意義重大，只有滿足AIS患者個體化、規范化治療的要求，才能顯著改善AIS患者的預后及生活質量。望今后更多中心更大樣本的臨床研究建立靜脈溶栓預后預測模型，幫助神經科臨床醫師提供更好更快評判指導決策，為使用rtPA治療的AIS患者獲得更好的臨床預后。

參 考 文 獻

[1] ?COUTINHO J M，ZUURBIER S M，STAM J.Declining mortality in cerebral venous thrombosis：a systematic review[J].Stroke，2014，45（5）：1338-1341.

[2] ?中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[3] ?POWERS W J，RABINSTEIN A A，ACKERSON T，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J].Stroke，2019，50（12）：e344-e418.

[4] ?中國卒中協會，中國卒中學會神經介入分會，中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組.急性缺血性卒中血管內治療中國指南2018[J].中國卒中雜志，2018，13（7）：706-729.

[5] ?POWERS W J， RABINSTEIN A A， ACKERSON T， et al. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke： a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J]. Stroke，2018，49（3）：e46-e110.

[6] ?肖飛.不同時間窗阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的臨床療效[J].中國藥物經濟學，2021，16（1）：70-72.

[7] ?HASAN T F，RABINSON A A，MIDDERBROOKS E H，et al. Diagnosis and management of acute ischemic stroke[J]. Mayo Clin Proc，2018，93（4）：523-538.

[8] ?AHMED N，WAHLGREN N，GROND M，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke：an updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol，2010，9（9）：866-874.

[9] ?GUENEGO A，LECLER A，RAYMOND J，et al.Hemorrhagic transformation after stroke：inter- and intrarater agreement[J].Eur J Neurol，2019，26（3）：476-482.

[10] ?WAHLGREN N，AHMED N，D

？倖

VALOS A，et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study （SITS-MOST）：an observational study[J].Lancet，2007，369（9558）：275-282.

[11] ?陳妮，吳顯和，毛世芳，等.急診科實施缺血性腦卒中臨床護理路徑效果研究[J].四川醫學，2014，35（8）：1069-1071.

[12] ?HARVEY J，AL KASAB S，ALMALLOUHI E，et al.Door to needle time and functional outcome for mild ischemic stroke over telestroke[J].J Telemed Telecare，2019，25（6）：365-369.

[13] ?魏衡，賈復敏，尹虹祥，等.血壓變異性與缺血性卒中靜脈溶栓后發生癥狀性顱內出血的相關性研究[J].中國動脈硬化雜志，2019，27（2）：156-160.

[14] ?王俐婷，曹來偉，張兆輝.急性腦梗死后出血轉化的危險因素分析[J].卒中與神經疾病，2018，25（4）：404-406，418.

[15] ?郭未艷，呂娟，王園姬，等.急性腦梗死患者阿替普酶溶栓出血不良反應及影響因素分析[J].中國藥物應用與監測，2020，17（4）：222-225.

[16] ?國家衛生健康委員會腦卒中防治專家委員會房顫卒中防治專業委員會，中華醫學會心電生理和起搏分會，中國醫師協會心律學專業委員會.中國心源性卒中防治指南（2019）[J].中華心律失常學雜志，2019，23（6）：463-484.

[17] ?毛菊花，張明穎.腦小血管病嚴重程度與腦梗死靜脈溶栓后癥狀性顱內出血的相關性分析[J].浙江臨床學，2020，22（11）：1634-1636.

[18] ?MEHRPOUR M，AFRAKHTE M，SHOJAEI S F，et al.Factors predicting the outcome of intravenous thrombolysis in stroke patients before rt-PA administration[J].Caspian J Intern Med，2019，10（4）：424-430.

[19] ?盧方理，周經霞，貝寧.阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及機制分析[J].山東醫藥，2020，60（2）：77-79.

[20] ?SKORO-SAJER N，GERGES C，GERGES M，et al.Usefulness of thrombosis and inflammation biomarkers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension-sampling plasma and surgical specimens[J].J Heart Lung Transplant，2018，37（9）：1067-1074.

[21] ?鐘建斌，沈慶煜，陳熾邦，等.超高齡腦梗死患者超早期應用阿替普酶靜脈溶栓治療的效果及安全性[J].實用醫學雜志，2016，32（7）：1058-1060.

[22] ?UNDA S R，BIRNBAUM J，LABAGNARA K，et al.Peripheral monocytosis at admission to predict cerebral infarct and poor functional outcomes in subarachnoid hemorrhage patients[J].World Neurosurg，2020，138：e523-e529.

[23] ?JEAN LEBLANC N，MENET R，PICARD K，et al.Canonical wnt pathway maintains blood-brain barrier integrity upon ischemic stroke and its activation ameliorates tissue plasminogen activator therapy[J].Mol Neurobiol，2019，56（9）：6521-6538.

[24] ?DI NAPOLI M，ARAKELYAN A.POEMS syndrome，fibrinogen，and ischemic stroke：a critical point of view[J].Arch Neurol，2004，61（1）：155.

[25] ?錢銀鋒，陸璐，徐云霞，等.MR T1加權像大腦中動脈高信號血管征在急性及亞急性腦梗死中的意義[J].中華解剖與臨床雜志，2017，22（4）：265-270.

[26] ?SINISCALCHI A，SZTAJZEL R，MALFERRARI G，et al.The national institutes of health stroke scale：its role in patients with posterior circulation stroke[J].Hosp Top，2017，95（4）：79-81.

[27] ?CAI Z Y，HE W B，ZHUANG F J，et al.The role of high high-sensitivity C-reactive protein levels at admission on poor prognosis after acute ischemic stroke[J].Int J Neurosci，2019，129（5）：423-429.

[28] ?SENERS P，TURC G，MA ? ER B，et al.Incidence and predictors of early recanalization after intravenous thrombolysis：a systematic review and meta-analysis[J].Stroke，2016，47（9）：2409-2412.

[29] ?MUELLER L， PULT F， MEISTEREMST J， et al. Impact of intmvenous thmmbolysis on recanalization rates in patients with stroke treated with bridging therapy[J].Eur J Neurol，2017，24（8）：1016-1021.

（收稿日期：2021-03-08 修回日期：2021-04-13）

（編輯：潘明志）