高同型半胱氨酸血癥對尿毒癥患者心臟結構和功能的影響

王 倩，陳水靜，李建文，張承花，漆雨晨，劉星池

（湖南師范大學附屬湘東醫院 心血管內科，醴陵 412200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內三種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環和半胱氨酸代謝的重要中間產物。各種原因導致的空腹血漿總Hcy（total Hcy，tHcy）濃度病理性升高稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHC），其可反映機體甲基化狀態和轉硫化的異常狀態。高同型半胱氨酸血癥與多種心腦血管疾病的發生發展密切相關，如冠心病、高血壓、糖尿病等。其通過氧化損傷、DNA 甲基化和含硫化合物代謝異常等多種機制影響細胞的功能、蛋白質的合成與調控進而導致組織和器官的病理變化。但慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）5 期的尿毒癥患者同型半胱氨酸水平是否是其心腦血管病高發生率的危險因素以及其相關作用機制目前尚有爭議，并且尿毒癥患者高同型半胱氨酸血癥與心臟結構和功能的關系目前并不十分清楚。本研究通過觀察96 例尿毒癥患者血漿總同型半胱氨酸（tHcy）水平與心臟結構和功能的變化，以期探討尿毒癥患者血漿同型半胱氨酸水平對心臟結構和功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取符合入選標準的2017 年1 月1 日～2020 年6 月30 日首次入住湖南師范大學附屬湘東醫院腎內科的從未接受過血液透析治療的尿毒癥患者96例作為研究對象，平均年齡57.01 ±6.65（28～76）歲，其中男性52 例，女性44 例，原發病為慢性腎小球腎炎51例，糖尿病腎病12 例，高血壓性腎損害19 例，梗阻性腎病4 例，成人型多囊腎6 例，狼瘡性腎炎2 例，慢性間質性腎炎2 例。

1.2 入選標準 ①從未接受血液透析治療的CKD5 期的尿毒癥患者，血清肌酐≥707μmol/L，腎小球濾過率（GFR）＜15mL/min；②所有研究對象入院后均接受超聲心動圖、抽血實驗室檢查。

1.3 排除標準 ①研究對象在進入研究前2 周內服用過任何維生素類藥物；②尿毒癥合并急性感染、惡性腫瘤、嚴重肝臟疾病、急性腦出血、急性腦梗死、酮癥酸中毒者；③尿毒癥腦病昏迷患者；④已經接受腎移植患者。

1.4 觀察指標

1.4.1 血漿tHcy 檢測 所有患者均于入院次日晨空腹采肘靜脈血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管內混勻，置于冰上，30min 內4℃低溫離心（5 000 r/ min，10 min）分離血漿，放入-70℃低溫冰箱中保存備檢。采用熒光偏振免疫分析法進行檢測，檢測試劑及熒光偏振免疫自動分析儀均為美國Abbott 公司產品。判別標準：血漿tHcy> 15μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥。

1.4.2 NT-proBNP 檢測 所有患者均于入院次日晨空腹采肘靜脈血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管內混勻，置于冰上，30min 內4℃低溫離心（5 000 r/ min，10 min）分離血漿，放入-70℃低溫冰箱中保存備檢。中心實驗室檢測，采用酶聯免疫吸附法，采用奧地利Biomedica 公司生產的ELISA 試劑盒系奧地利產品，主要儀器為美國BIO-Tek，ELx 800 型全自動酶標儀，嚴格按說明書操作，批內CV <5 %，批間CV < 9 %，每次測定的標準曲線，NT-proBNP 濃度與吸光度的相關系數（r）一直在0.995～1.000 范圍內，檢測方法的各項質量指標及質控參數均在允許范圍內。

1.4.3 生化檢測 所有患者均于入院次日晨空腹靜脈采血測定血清肌酐（Cr）、空腹血糖（BS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）、肝功能及血紅蛋白等。

1.4.4 心臟彩超檢查 所有入選患者均于入院后應用飛利浦IE Elite 心血管四維彩超測定左心室后壁厚度（LVPWT）、 室間隔厚度（IVST）、 左心室舒張末期內徑（LVEDD），并計算左心室重量（LVM）及左心室重量指數（LVMI），測定左室射血分數（LVEF），二尖瓣E 峰、二尖瓣A 峰，E/A 比值。連續測定3 個心動周期，取平均值，根據Devereux 校正公式計算LVM（g）=0.8×10.4×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］+0.6，進一步計算LVMI（g/m2）= LVM/BSA（體表面積）。BSA（m2）= 身高（cm）×0.0061+體重（kg）×0.0128-0.1529。固定一名專職超聲醫師進行測定。

1.5 統計學處理 所有數據應用SPSS 23 統計軟件完成，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗，計數資料表示為（n，%），采用卡方檢驗，偏態分布的采用秩和檢驗，應用Pearson 相關分析評價tHcy 與心臟各指標的關系。以P<0.05 視為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入符合入選標準的尿毒癥患者96 例，根據血漿tHcy 水平分為高同型半胱氨酸組和正常同型半胱氨酸組，其中高同型半胱氨酸組共61 例，血漿tHcy 水平為29.08±11.02μmol/L，高同型半胱氨酸血癥發生率為63.54%。正常同型半胱氨酸組共35 例，占36.46%，血漿tHcy 水平為10.10±3.70μmol/L。兩組在年齡、性別、病程、體重指數、吸煙史、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白水平、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、血清肌酐等均無統計學差異（P>0.05）。但高同型半胱氨酸組NT-proBNP 水平顯著高于正常同型半胱氨酸組，差異具有統計學意義（P<0 .05），（見表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者心臟結構和功能比較 高同型半胱氨酸組LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 均明顯高于正常同型半胱氨酸組，兩組有統計學差異（P<0.05）。高同型半胱氨酸組LVEF 及E/A 比值均明顯低于正常同型半胱氨酸組，兩組有統計學差異（P<0.05），（見表2）。

表2 兩組患者心臟結構和功能比較

2.3 心臟結構各指標與血漿tHcy 水平的相關性分析 應用Pearson 相關分析顯示血漿tHcy 水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關（相關系數r 分別為0.283、0.470、0.506 、0.682、0.644，P 均<0.05），而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負相關（相關系數r 分別為-0.442、-0.358，P<0.05）。見表3。

表3 心臟結構各指標與血漿tHcy水平的相關性分析

3 討論

Hcy 是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，當人體各項功能正常時其可被有效分解和代謝，以較低的濃度存在體內。其主要經腎臟代謝，尿毒癥患者對血漿同型半胱氨酸攝取和代謝能力顯著降低。慢性腎功能衰竭患者血漿tHcy 水平是腎功能正常者的2-3倍，主要原因為血漿tHcy 水平與腎小球濾過率呈負相關［1］。據相關文獻報道，尿毒癥患者普遍存在高同型半胱氨酸血癥［2］。本研究結果顯示：尿毒癥患者高同型半胱氨酸血癥發生率為63.54%，進一步證實上述觀點。

高同型半胱氨酸血癥是引起血管損傷，動脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病的獨立危險因素，直接影響心血管的結構和功能［3-4］，而尿毒癥患者tHcy 水平普遍升高，因此高同型半胱氨酸血癥與這類患者的心血管疾病之間的關系引起人們的關注。Moustapha 等［5］研究發現血漿tHcy 水平升高與終末期腎?。‥SRD）患者心腦血管病變發病率升高有關，血漿tHcy 濃度每增加1μmol/L，心血管疾?。–VD）相對危險性增加1%。候凡凡院士等［6］發現葉酸治療能降低同型半胱氨酸水平，延緩慢性腎臟疾病的進展。

目前已明確心肌重塑是心衰發生發展的決定性機制［7］，神經內分泌激活對心肌重塑起關鍵作用［8］。心肌重塑臨床表現為心肌肥厚、心室容量增加和心室形狀的改變［9］。本研究結果顯示尿毒癥患者血漿tHcy 水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關（相關系數r 為0.283、0.470、0.506、0.682、0.644，P<0.05），而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負相關（相關系數r 為-0.442、-0.358，P<0.05），高同型半胱氨酸組NT-proBNP 水平顯著高于正常tHcy 組，說明尿毒癥患者血漿tHcy 水平對心臟結構和功能有直接影響，這與Blacker 等［10］的研究結果一致。有研究證明同型半胱氨酸對體外培養的大鼠心肌細胞有直接促增殖作用［11］，其機制尚不明了，可能與同型半胱氨酸直接或間接促進平滑肌和（或）心肌增生有關。Dalton 等［12］的研究提示同型半胱氨酸通過細胞膜上的特殊受體轉運體激活神經嵴源性的DG 和PKC 促進原癌基因Fos 和c-myb 的表達進而刺激平滑肌細胞的增殖。國內田清平等［13］也報告同型半胱氨酸可通過絲裂素活化蛋白激酸途徑刺激血管平滑肌細胞的增殖。大量研究表明［14-15］，血漿同型半胱氨酸濃度與心腦血管疾病的發生發展密切相關，一定程度上，血漿tHcy 水平可反映LVM 及左室結構和功能的變化，對左室結構和功能的評估具有重要作用。

綜上所述，本研究結果顯示尿毒癥患者血漿tHcy水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相關，而LVEF 及E/A 比值與血漿tHcy 水平呈負相關，高tHcy 組NT-proBNP 水平顯著高于正常tHcy 組，提示血漿總同型半胱氨酸水平升高是影響尿毒癥患者心臟結構和功能的一個重要危險因素。但血漿tHcy 水平升高致心臟結構和功能改變的機制尚不十分明確，有待于進一步研究。