糖尿病并發腦梗死的風險因素及定量分析研究

李宗華，孫 偉

（1.濉溪縣中醫醫院內分泌科，濉溪 235100；2.淮北市人民醫院內分泌科，淮北 235163）

隨著中國老齡化社會的到來和生活水平的不斷提高，糖尿病的發病率也呈逐年增高的趨勢，該病常見、多發，已成為繼腫瘤、心血管疾病后第三大嚴重危害人類健康的非傳染性慢性疾病。糖尿病可引起體內多種代謝紊亂，并發神經、腎臟、血管、眼等多種器官慢性損害，腦梗死便是其中一種，也是糖尿病致死的重要原因之一［1］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box protein B1，HMGB1）是一種遲發型炎癥因子，在急性腦梗死中可過度表達，參與炎癥反應、神經元凋亡、血腦屏障通透性調節等病理生理學過程，還增加胰島素抵抗，引起糖耐量異常，可加速動脈粥樣硬化的形成［2］，而動脈粥樣硬化和斑塊形成便是腦梗死的病理基礎［3］。因此，筆者認為，作為炎癥因子，HMGB1 在糖尿病并發腦梗死中可起到很大作用。本研究選取我院150 例糖尿病患者，按是否合并腦梗死分為糖尿病組和糖尿病并發腦梗死組，對糖尿病并發腦梗死患者的血清HMGB1 和其他臨床資料進行研究，尋求血清HMGB1檢測在判斷糖尿病并發腦梗死中的應用價值，并進行其他影響因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2016 年1 月～2018 年1 月150 例糖尿病患者，其中男性102 例，女性48 例；年齡42～75 歲，平均（58.74±13.26）歲；病程5～14 年，平均（9.32±3.65）年；收縮壓（SBP）109-138mmHg，平均（123.65±12.57）mmHg，舒張壓（DBP）67-85mmHg，平均（76.01±8.33）mmHg；空腹血糖（FBG）5.67-10.36mmol/L，平均（8.24±1.98）mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）5.34%～10.92%，平均（8.31±1.88）%；三酰甘油（TG）1.12-3.56 mmol/L，平均（2.26±1.07）mmol/L，總膽固醇（TC）4.49-7.62mmol/L，平均（6.03±1.22）mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.51-1.30 mmol/L，平均（0.94±0.26）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.45-4.67mmol/L，平均（3.56±0.97）mmol/L；HMGB1（3.29-7.06）μg/L，平均（5.14±1.67）μg/L；根據其是否合并腦梗死分為糖尿病組130 例，糖尿病合并腦梗死組20 例。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》的糖尿病診斷標準［4］；（2）符合1995 年第4 屆全國腦血管病學術會議修訂的腦梗死診斷標準［5］；（3）臨床資料完善。排除標準：（1）心臟病病史者；（2）嚴重心肝腎疾病者；（3）腫瘤及感染病患者；（4）妊娠期或哺乳期女性；（5）有酒精藥物濫用史。

1.3 方法 收集兩組性別、年齡、病程，選用患者入院后第一次校正水銀血壓計測量結果為本次研究SBP、DBP 數據；所有病例均空腹12h 后清晨抽取EDTA 抗凝血2mL 用于HbAlc 測量，取不抗凝血5mL 用于FBG測量，取肘靜脈血3mL 用于血清中TG、TC、HDL-C及LDL-C 測量，所有血樣均3h 內進行3000r/min 離心20min，取血清，HbAlc 采用免疫透射比濁法測定，FBG采用己糖激酶法測定；TG、TC、HDL-C 及LDL-C 采用全自動生化分析儀及配套試劑測定；抽取肘靜脈血2mL，離心取血清，分裝后-80℃冰箱凍存，并采用美國R&D 公司產定量酶聯免疫吸附測定試劑盒，酶標儀檢測450nm 處讀取吸光值，分別繪制標準曲線，計算血清中HMGB1 含量。

1.4 統計學方法 使用統計學軟件SPSS 20.0 對數據進行處理，計量資料以mean±SD 表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，將單因素分析有差異的項目納入多因素分析，多因素分析采取logistic 回歸分析，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 糖尿病合并腦梗死組年齡、病程、SBP、DBP、血清FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HMGB1 水平均顯著高于糖尿病組（P<0.05），HDL-C 水平顯著低于糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組性別對比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 糖尿病并發腦梗死的多因素logistic 回歸分析 多因素分析顯示血清HbAlc、TC、LDL-C 及HMGB1 均為糖尿病并發腦梗死的獨立影響因素（P<0.05）。見表2。

表2 糖尿病并發腦梗死的多因素logistic回歸分析

2.3 影響因子判斷糖尿病并發腦梗死的價值分析 分別以HbAlc、LDL-C、TC 及HMGB1 為檢驗變量，以是否發生腦梗死為狀態變量，繪制ROC 曲線，見圖1，結果顯示HMGB1 判斷糖尿病并發腦梗死的AUC 為0.846（95%CL=0.766-0.925，P=0.000），見表3。

圖1 影響因子判斷糖尿病并發腦梗死的ROC分析

表3 影響因子判斷糖尿病并發腦梗死的ROC分析結果

3 討論

據2010 年發布的《中國2 型糖尿病防治指南》［6］中指出，中國已成世界糖尿病人第一大國，患病人群數量占全球30%，而80%的糖尿病患者死于大血管病變，在東方國家則主要表現為腦血管病變。究其原因，是因為糖尿病本身引起的血脂代謝異?？尚纬芍|血管皮上沉積，引起炎癥和免疫反應，導致血管內粥樣斑塊，從而出現腦組織軟化甚至壞死，最終導致腦梗死的發生［7］。據報道，糖尿病患者的腦梗死發生率為無糖尿病者的2～4 倍，這在老年糖尿病患者中更為常見，其發病后存活者也大多遺留癱瘓、失語等后遺癥，給社會和家庭帶來沉重負擔［8］。遂盡早檢測并發現糖尿病并發腦梗死患者的危險因素以進行干預，對制止或延緩其發生具有重要的臨床意義。

本次研究表明，病程越長、年齡越大的患者更有可能并發腦梗死，這是由于患者長期血糖控制不良導致的過度氧化應激，從而產生炎癥反應，加重代謝紊亂、腦動脈硬化及微血管病變，而年齡越大可能合并的危險因素便越多，更易發生心腦血管疾病，增加腦梗死的發生率。高血壓是公認腦梗死極為重要的危險因素，其可導致動脈內皮損害，從而引起一系列如血小板黏附、平滑肌細胞增生、動脈壁脂質沉積及巨噬細胞移走等異常病癥，導致小動脈及微血管壁節段性脂質透明樣變，微動脈瘤形成及纖維蛋白樣壞死，最后因血管腔狹窄而觸發梗塞，本研究中糖尿病并發腦梗死組SDP、DBP 均要高于糖尿病組便證實了這一點。但多因素分析結果顯示血壓、年齡、病程并非獨立影響因素，可能是因上述因素需相互發揮協同作用，促進病理進程，且本研究樣本量小，為回顧性分析，可能也是統計結果產生偏差。

高血糖對腦梗死發生有著直接的作用，其通過形成糖基化終末產物，激活多元醇通路、蛋白激酶C 及氨基己糖等途徑直接或間接參與對細胞核血管的損傷，而血糖控制不良同樣影響腦梗死患者的預后及死亡率，急性腦梗死又會加重糖代謝紊亂，兩者相互影響，本次研究中，糖尿病并發腦梗死組FBG、HbAlc 指數均要高于糖尿病組。糖尿病患者長期處于高血糖狀態，將嚴重影響體內脂質代謝，導致TC、TG、LDL-C 升高及HDL-C 降低，TC 過高易造成動脈壁沉積，直接導致腦梗死的發生；TG 增高同時造成子顆粒LDL 的增加和HDL 的減少，LDL 的輕度增高便足以觸發動脈粥樣硬化，而HDL 則作用于清除體內膽固醇，被認為是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白；TC、TG、LDL-C 的升高和HDL-C 的降低直接增加動脈粥樣硬化和腦梗死的風險，與本次研究結果相符［9-14］。

HMGB1 作為一種炎癥因子廣泛表達于真核細胞中，其生物功能眾多，在神經軸突生長、基因的轉錄過程、炎癥發生過程、組織損傷后修復及動脈粥樣硬化等方面都有著相應的調節作用［15］。糖尿病作為一種由多炎癥因子共同參與的非特異性炎癥反應性疾病，患者受損胰島β細胞發生的炎癥反應和長期的高血糖狀態都將刺激HMGB1 的分泌和生成，而HMGB1 反過來又加重胰島β細胞的損害，兩者惡性循環，在糖尿病的發生發展中起到重要作用［16］。而祁玲、WANG、王守章［17-19］等人則作出了對HMGB1 在腦梗死中作用的研究，提出HMGB1 將加速炎癥的反應速度、加重腦損傷程度。本次研究中，糖尿病并發腦梗死組的HMGB1水平要顯著高于糖尿病組也證實了這一點。推測與HMGB1 能通過NF-кB 信號通路造成腦缺血損傷有關，HMGB1 通過激活TLR2 和TLR4 受體通路、刺激CRP 等炎癥因子的釋放來加速動脈粥樣硬化，最終導致腦梗死的發生［20］。本研究采用ROC 定量分析各指標對預測糖尿病并發腦梗死的價值，結果顯示HMGB1判斷腦梗死風險的AUC 達0.846，提示其具有良好的應用價值。臨床實時監測HMGB1，有助于指導干預，降低腦梗死風險，改善患者預后。

綜上，HMGB1 與年齡、病程、SDP、DBP、FBG 等因素參與糖尿病并發腦梗死的發生，應引起臨床重視。