替格瑞洛PCI 術前不同時間給藥對STEMI 患者再灌注效果及預后的臨床觀察

劉益秀，彭建強，范文娟，胡 遵，劉君宇，張青海

（湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院心血管內科，長沙 410003）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脈綜合征（ACS）中最嚴重的一種心血管疾病，死亡率高、猝死風險大。急診經皮冠狀動脈介入（PCI）是救治STEMI 患者的關鍵，盡早開通閉塞血管（IRA）可實現缺血心肌早期再灌注，提高生存率及改善預后。阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑的雙抗抗血小板治療（DAPT）是行PCI 術的STEMI患者的基石治療，可降低術后缺血事件，減少無復流、慢血流的發生［1-3］。替格瑞洛作為一種新型強效P2Y12受體拮抗劑，國內外指南已將其作為擬行PCI 術的STEMI 患者圍手術期抗血小板聚集治療的Ⅰ類推薦［4-5］，但術前最佳給藥時間尚不明確。本研究擬觀察急診PCI 術前不同時間給予替格瑞洛預處理對STEMI 患者再灌注效果及預后的影響，為中國人群中STEMI 患者提供相關證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2019 年12 月～2020 年12 月在湖南省人民醫院心血管內科行急診PCI 術的STEMI 患者，按入選和排除標準共入選108 例，根據術前給藥時間不同分為小于90min 組（46 例）和90min 以上組（62 例）。所有入選患者行術前均給予阿司匹林腸溶片300mg（德國拜耳公司，商品名拜阿司匹林）及替格瑞洛180mg（阿斯利康制藥有限公司，商品名倍林達），術后分別繼續予以阿司匹林100mg Qd、替格瑞洛90mg Bid 維持。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）按2019 年急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的診斷標準確診為STEMI 的患者［6］；（2）首次使用阿司匹林及替格瑞洛；（3）發病12h內行急診PCI 術；（4）18 歲以上。

1.3 排除標準 （1）除阿司匹林外，使用了氯吡格雷抗血小板聚集藥物；（2）補救性或易化PCI 術；（3）就診時出現心源性休克（Killip 分級IV 級）［7］；（4）自發性冠狀動脈夾層；（5）對雙聯抗血小板治療有禁忌癥；（6）緊急行CABG 術；（7）因嘔吐吐出口服藥物。

1.4 研究方法 觀察兩組總缺血時間、TIMI 血流分級、術后校正TIMI 血流幀數（CTFC）、術后2 小時內心電圖ST段回落率（STR）等血流再灌注指標；在入院時、術后5～7天（出院前）完成2 次心臟彩超，觀察兩組出院前和入院時左室射血分數差值（ΔLVEF）和室壁運動積分指數差值（ΔWMSI）評估心功能改善情況。術后第1、3 個月對患者隨訪，統計主要不良心腦血管事件（MACCE）及以PLATO 試驗出血標準定義的臨床出血事件發生情況［8］。

1.5 統計學方法 采用 SPSS 24.0 統計學分析軟件處理數據，計量資料用均數±標準差表示，兩組間符合正態分布比較采用獨立樣本t 檢驗進行分析，不符合正態分布的采用非參數U 檢驗；計數資料以百分數（%）表示，組間對比采用χ2檢驗或Fisher 精確進行檢驗。定義雙側P<0.05 為差異有統計學意義。此外，應用R 語言軟件分析處理，采用單因素關聯分析與CTFC 相關的因素，進一步建立多元回歸模型進行多因素校正分層分析。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組基線特征列于表1。108 例患者中，術前給藥時間小于90min 組46例（男性39 例），90min 以上組62 例（男性50 例）。兩組年齡、性別、體重等一般臨床基線資料，無統計學差異（P>0.05），結果見表1。同時兩組患者血常規、肌鈣蛋白、心型肌酸激酶、腦鈉肽等生化資料，罪犯血管、支架置入等冠脈造影相關資料無統計學差異（P>0.05）。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組患者血流再灌注比較 兩組患者胸痛發作至球囊擴張時間（S-to-B）、首次醫療接觸至球囊擴張時間（FMC-to-B）、進入醫院至球囊擴張時間（D-to-B）比較均無統計學差異（P<0.05）；術前及術后TIMI 血流和STR 比較無統計學差異（P>0.05）；術前給藥時間小于90min 組術后CTFC 小于術前給藥時間90min 以上組，有統計學差異（P<0.05），結果見表2。

表2 兩組患者心肌血流灌注比較

2.3 兩組患者心功能比較 兩組患者左室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁（LVPW）比較無統計學差異（P>0.05）；出院前和入院時左室射血分數差值（ΔLVEF）和室壁運動積分指數差值（ΔWMSI），兩組有統計學意義（P<0.05），結果見表3。

表3 兩組患者心功能情況比較

2.4 單因素關聯分析 術后CTFC 與術前給藥時間、缺血時間、狹窄程度等均有相關性（P<0.05），結果見表4。

表4 CTFC的單因素關聯分析

2.5 多元回歸模型分層分析 依據缺血時間分層，分析替格瑞洛術前不同時間給藥對術后CTFC 的影響。校正年齡、性別、體重、血壓、糖尿病等混雜因素，結果示術前不同時間給藥對術后CTFC 的影響有統計學意義（P<0.05）。結果見表5。

表5 術前給藥時間對術后CTFC的影響

2.6 隨訪結果 隨訪3 個月兩組MACCE 復合和獨立終點事件及臨床相關出血事件發生情況均無統計學差異（P>0.05），結果見表6。

表6 3個月隨訪兩組MACCE與出血事件情況比較

3 討論

無論是藥物或手術治療，DAPT 均是STEMI 患者的基礎治療。與傳統抗血小板藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛本身為活性藥物，直接作用于P2Y12受體，因此作用更快，對血小板聚集的抑制作用更強，已得到國內外PCI 治療指南的推薦。

指南一致推薦盡早使用抗血小板藥物治療，但有關替格瑞洛術前不同時間給藥的臨床研究得出了不一致的結論。2014 年發表的ATLANTIC 研究是一項隨機、雙盲、多中心的研究，比較了救護車與導管室內口服替格瑞洛負荷劑量對血流再灌注及臨床事件的影響，結果顯示在救護車上盡早給藥并不能改善術前IRA 的血流及STR，但可以減少術后支架內血栓形成；得到這樣的結果可能是由于兩種治療策略的相隔時間較短（31 分鐘）導致口服藥物未充分發揮作用［9］。另外，2018 年瑞典一項真實世界觀察性研究納入了7433 名患者，該研究對比了在導管室給藥與術前替格瑞洛預處理效果，但術前具體給藥時間不明確（40%>1h，60%<1h），結果示術前預處理對30 天復合或獨立終點事件沒有獲益［10］。此外，意大利一項觀察性研究發現越早給予替格瑞洛可顯著改善TIMI 血流和STR，并呈時間依賴性獲益［11］。

而國內有關替格瑞洛給藥時間相關獲益的研究有限，因此我們進行了替格瑞洛術前不同時間給藥對STEMI 患者再灌注效果及預后影響的臨床觀察研究。本研究發現術前不同時間給藥不改善TIMI 血流及STR，在臨床中，我們通常用TIMI 血流分級和STR 來評估血流再灌注情況，但存在主觀、不能定量、不能反映心肌組織灌注等缺點。而CTFC 的獲得通過計數冠脈從造影劑開始著色至標準化的遠端標記顯影所需的幀數（TIMI 幀數），由于左前降支比回旋支和右冠狀動脈略長，所以需要一個校正因子來彌補，前降支的幀數除以1.7 得到校正幀數，就得到了CTFC；CTFC 作為一個簡單、可重復而且更加客觀的連續變量指標，不僅可以更加準確地評價血流情況，還可以反映心肌灌注水平，評估再灌注效果優于TIMI 血流分級［12］。本研究發現術前給藥時間小于90min 組術后CTFC 小于90min 以上組，有統計學意義。2021 年最新發表的一項研究將10 項隨機試驗中3115 名急性心?；颊叩臄祿M行分析，結果示缺血時間越長，介入治療后主要結局指標梗死面積越大，并且與微血管阻塞較嚴重和LVEF 較低相關，介入治療的成功取決于總缺血時間［13］。本研究也發現缺血時間是再灌注效果影響的主要因素，缺血時間小于6h，術前給藥時間與CTFC 成正比，術前給藥時間越長再灌注效果越差；缺血時間超過6 小時，術前給藥時間對CTFC 的影響減弱，從而也證明了再灌注效果與缺血時間及給藥時間有關。本研究發現STEMI 患者行PCI 術前90min 內給予替格瑞洛預處理可以改善射血分數、室壁運動積分指數，這與之前意大利研究結論一致，說明術前盡早給予替格瑞洛可以改善心功能［14-15］。

此外，本研究隨訪30 天和3 個月后發現兩組MACCE 復合和獨立終點事件無統計學差異，近期預后較好，幾乎無急性血栓事件、再發心肌梗死、支架內血栓心血管事件，30 天內全因死亡率為1.8%，3 個月內全因死亡率為2.8%，較最新中國STEMI 醫療質量控制報告的30 天死亡率2.7%低［16］。同時統計3 個月總體出血發生率18.5%（輕微出血13.9%），無顱內出血或致命性出血，雖然應考慮STEMI 患者術前服用更有效的替格瑞洛抗血小板藥物出血事件發生率增高的風險，但主要為輕微出血，與既往報道出血發生率基本一致［17］。

綜上所述，STEMI 患者PCI 術后再灌注效果與缺血時間、給藥時間有關，缺血時間小于6h，術前給藥時間與CTFC 成正相關；當缺血時間超過6h，術前給藥時間對再灌注效果的影響減弱；術前越早給藥可以改善再灌注效果及心功能。

本研究的局限性：本研究為單中心、前瞻性、非隨機觀察性研究，樣本量小、隨訪觀察時間短，混雜因素難以控制。