國內外藥物警戒研究現狀與熱點的文獻計量學分析

段蓉 李正翔

摘 要 目的 探討國內外藥物警戒的研究現狀與熱點前沿，為科學評價藥品安全性提供參考。方法 在Web of Science和中國知網數據庫中檢索藥物警戒相關文獻，檢索時限均為建庫起至2021年3月31日。采用Excel 2019軟件、CiteSpace 5.7R2軟件對年度發文量、研究者、國家/地區、機構以及關鍵詞的共現、聚類和突現情況進行可視化處理并分析。結果與結論 共納入國外文獻5 422篇、國內文獻966篇，國內外發文量均呈逐年增加趨勢。國外研究者之間的合作較為緊密，而國內研究者合作較少。各國之間構建了密切的合作網絡，主要集中在歐美等國。我國在該研究領域雖起步較晚，但自2018年起呈現較為迅猛的發展態勢且持續至今。國內文獻中，發文量較高的主要為國家藥品監督管理機構、研究所及高校，但各機構合作關系較為薄弱。藥品不良反應、安全性及相關高危因素是目前國外藥物警戒的研究熱點，前沿主要為針對疫苗、藥物及治療方法的藥物警戒研究;國內藥物警戒目前的研究熱點為藥品不良反應，且特別關注中藥的安全性，建立“藥品上市許可持有人”藥物警戒體系是研究前沿。在藥品安全性評價過程中不可僅局限于藥品不良反應監測和報告，更應重視藥物警戒的多環節、多維度研究證據的評價和應用，以有效促進安全合理用藥。

關鍵詞 藥物警戒;安全性;藥品不良反應;文獻計量學;CiteSpace

中圖分類號 R95;R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0116-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.20

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To investigate the status quo and hot spots of domestic and foreign pharmacovigilance research， so as to provide reference for scientific evaluation of drug safety. METHODS Relevant literature were searched from Web of Science and CNKI during the inception to Mar. 31st， 2021. Excel 2019 software and CiteSpace 5.7R2 software were used to visualize and analyze the co-occurrence， clustering and burst of annual document volume， researchers， countries/regions， institutions and keywords. RESULTS & CONCLUSIONS A total of 5 422 foreign literature and 966 domestic literature were included， with an increasing trend year by year. The cooperation between foreign researchers was relatively close， while the cooperation between domestic researchers was less. A close network of cooperation was set up， mainly in Europe and the United States. China although the late start， but since 2018， there was a relatively rapid development trend and has continued so far. In domestic literature， the organizations with a large number of published literature were mainly national medicine regulatory authorities， research institute， colleges and universities， the cooperation of them was relatively weak. ADR， drug safety and relevant risk factors are the research hotspots of pharmacovigilance abroad; the frontier mainly focuses on pharmacovigilance research for vaccines， drugs and therapeutic methods. The current research hotspot in China is ADR， and special attention is paid to the safety of traditional Chinese medicine. The establishment of pharmacovigilance system of “Drug Marketing Authorization Holders” is the research frontier. In the process of drug safety evaluation， attention should be paid not only to the monitoring and reporting of ADR， but also to the evaluation and application of multi-link and multi-dimensional research evidence of pharmacovigilance， so as to effectively promote safe and rational drug use.

KEYWORDS? ?pharmacovigilance; safety; ADR; bibliometrics; CiteSpace

藥物警戒（pharmacovigilance）的概念由法國科學家于1974年首次提出[1]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2002年對藥物警戒進行了完整定義：藥物警戒是發現、評估、理解和預防藥品不良反應（adverse drug reaction）或任何其他與藥物相關問題的活動和科學[2]。由此定義可見，藥品不良反應是藥物警戒的重要組成部分，但并非是后者的全部工作內容，兩者存在一定的差異[3]。1999年11月，我國頒布了《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》，2002年底各省、自治區、直轄市先后建立了各自的藥品不良反應監測中心，我國藥物警戒工作進入了規范化發展階段。隨著各國藥物警戒體系的建立和不斷完善，以及相關研究的不斷進展[4-7]，如何應用其研究成果，科學、客觀地評價藥品安全性以促進臨床合理用藥，成為重要的課題。

文獻計量分析是一種定量分析方法[8]，它利用科學知識圖譜，獲取研究領域的發展動態及規律、展現研究熱點，把控該領域的發展規律和未來研究方向[9-10]?；诖?，本研究使用CiteSpace可視化知識圖譜軟件，對國內外藥物警戒的研究現狀進行文獻計量學分析，并總結當前該領域的研究熱點和前沿，旨在為客觀科學地評價藥物安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

國外文獻數據的檢索平臺為Web of Science（WOS），數據庫來源為Web of Science Core Collection。國內文獻數據的檢索平臺為中國知網，數據庫來源為《中國科學引文數據庫》《中文社會科學引文索引》《中文核心期刊要目總覽》《科學引文索引》《工程索引》等。

英文檢索主題為“pharmacovigilance”，同時補充檢索“adverse reaction”;中文檢索主題為“藥物警戒”，同時補充檢索“不良反應”。文獻類型為“article”和“review”;納入研究的語種限制為中英文。各數據庫的檢索年限為建庫起至2021年3月31日。

1.2 納入與排除標準

本研究納入標準為藥物警戒相關的研究文獻。本研究排除標準包括：會議、報紙、年鑒、專利、成果等類型文獻;重復發表文獻;與藥物警戒無關的文獻;具體藥品的不良反應相關研究。

1.3 分析方法

采用Excel 2019軟件對藥物警戒相關研究文獻的年度發文量進行統計分析。采用CiteSpace 5.7R2軟件分別以研究者、國家/地區、機構為節點進行合作網絡分析;以關鍵詞為節點進行共現分析、聚類分析和突現（burst）分析;對結果進行可視化處理并繪制相關的科學知識圖譜。

CiteSpace軟件的相關參數設定如下：由于國內、國外相關文獻起始發表時間不同，國外數據導入時間范圍設定為1974年1月-2021年3月，國內數據導入時間范圍設定為1997年1月-2021年3月;時區分割設置為1年，設定閾值為“TOP N=50”;其他參數為系統默認值。

2 結果與分析

2.1 年度發文量

按照中英文檢索相關主題詞，共檢索到5 678篇國外文獻、1 085篇國內文獻;遵循納入與排除標準，排除256篇國外文獻、119篇國內文獻。最終，本研究共納入5 422篇國外文獻、966篇國內文獻，國外文獻數量顯著多于國內文獻。在文獻發表時間上，國外在1974年出現與藥物警戒有關的文獻，而國內直至1997年才有相關文獻發表，由此可見，國內關于藥物警戒的研究遠遠晚于國外。在總體趨勢方面，國內外發文量均有所增加，但國外的增長趨勢更明顯。這表明國內外對藥物警戒的重視程度均有所提高，但國內對其研究仍有待加強。國內外相關研究年度發文量見圖1（因檢索時間截至2021年3月，故年度發文量統計中不計入2021年發表的文獻）。

2.2 作者合作網絡分析

通過作者合作網絡可以分析出在該研究領域具有影響力的作者，以便于研究者尋找潛在合作者[11]。應用CiteSpace 5.7R2軟件對作者的合作網絡進行分析，結果見圖2、圖3。在圖中，每個節點代表1個作者，以節點大小表示作者的發文量，以節點之間的連接表示作者的合作關系。在網絡中的重要作用以中心度表示，即中介中心性[12]。

由圖2可見，納入的國外文獻中，發文量排名第1位的作者為Montastruc，發文量為187篇（3.45%）;其次為Lapeyremestre，發文量為90篇（1.66%）;再次為Bagheri，發文量為81篇（1.49%）。發文較多的作者之間具有一定的合作性，但合作網絡呈現為兩個部分，且分界明顯，這可能與研究國家/地區相關。在中心度方面，排名最高的為Montastruc（0.15）;其次為Lapeyremestre（0.13）。由此結果推斷，在藥物警戒領域的主要研究者之間的合作可促進該領域的快速發展及深入研究。

由圖3可見，國內文獻中，發文量排名在第1位的作者為張冰，發文量為59篇（6.11%）;其次為張曉朦，發文量為33篇（3.42%）;而大多數作者僅發表1～2篇文獻。國內研究作者集中度較低，且尚未形成具有規模的合作團隊。在中心度方面，排名最高的有宋海波、董鐸、杜文民和侯永芳，但均僅為0.03。據此分析結果推斷，我國相關研究者較為獨立，尚未形成深入交流合作，這對藥物警戒的深入研究及證據利用可能產生限制作用。

2.3 國家及機構合作網絡分析

通過國家及機構合作網絡可以分析出研究藥物警戒較為集中的國家和機構，對完善體系建設和合理應用研究證據具有重要意義。本文應用CiteSpace 5.7R2軟件對國外文獻進行國家合作網絡分析，對國內文獻進行機構合作網絡分析。國外文獻的國家合作網絡分析結果見表1、圖4，包含中國在內的全球藥物警戒相關文獻排名前5位的國家突現情況見圖5;國內文獻的機構合作網絡分析結果見圖6。圖4、圖6中每個節點代表1個國家/機構，國家/機構發文量的多少由節點的大小表示，兩個國家/機構存在合作關系以節點之間的連線表示。

由表1和圖4可見，國外文獻中，各國之間的合作較為緊密。發文量及中心度排名前3位的國家均為法國、美國和英國。這在一定程度上表明，歐美國家建立了較為完善且成熟的藥物警戒體系，且對全球的藥品安全性監測具有重要影響和意義。而從圖5可見，我國在藥物警戒研究方面雖起步較晚，但自2018年起呈現較為迅猛的發展態勢，且持續至今，說明我國對藥物警戒的認識和研究已得到重視和提升，對加快建設及不斷完善我國藥物警戒體系、提高用藥安全性具有重要意義。

由圖6可見，國內文獻中，發文量較高的主要為國家藥品監督管理局（包括國家食品藥品監督管理局、國家食品藥品監督管理總局）藥品評價中心、國家藥品不良反應監測中心、北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心、中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、北京中醫藥大學中藥學院等，但合作關系也較為薄弱。該結論與前文中研究者之間的合作較少、沒有形成具有規模的合作團隊的結論一致。同時，值得關注的是，醫療機構相關研究發文量較少，但醫療機構作為藥品臨床應用的一線責任單位，應對藥物警戒給予足夠重視，加強相關研究。

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 共現性 關鍵詞共現性分析是通過統計分析一組詞的共現頻率，以推測其聯系疏密性的方法[12]。本文采用CiteSpace 5.7R2軟件進行關鍵詞共現性分析，結果見圖7、圖8（圖中均排除了檢索策略中包含的關鍵詞）。

由圖7可見，國外文獻中共現次數排名前3位的關鍵詞依次為“adverse drug reaction”（1 182篇）、“safety”（677篇）、“risk”（504篇）;中心度排名前3位的關鍵詞依次為“therapy”（0.12）、“adverse drug reaction”（0.08）、“safety”（0.06）。通過對國外文獻熱門關鍵詞進行深入分析，可以推測出藥品不良反應、安全性及相關高危因素是目前藥物警戒的研究熱點。

由圖8可見，國內文獻中，共現次數排名前3位的關鍵詞依次是“藥品不良反應”（含“不良反應”，262篇）、“中藥”（98篇）、“合理用藥”（51篇）;中心度排名前3位的關鍵詞是“不良反應”（0.43）、“歐洲藥品管理局”（0.22）、“FDA”（即美國食品藥品監督管理局，Food and Drug Administration，0.18）。通過對國內文獻熱門關鍵詞進行深入分析，可以推測出藥品不良反應是目前國內藥物警戒的研究熱點，與國外研究趨同。同時，國內研究更為關注中藥的安全性，以及藥物警戒對合理用藥的作用和意義。通過中心度分析可見，歐美國家在藥物警戒的體系建設和研究成果應用方面對我國具有重要的借鑒價值。

值得關注的是，目前國內外藥物警戒研究仍主要針對藥品不良反應。然而，從WHO的定義來看，藥物警戒不應僅限于藥物的不良反應，還應包括藥物使用錯誤、假冒偽劣藥品、藥物效力低下、濫用藥物和藥物間相互作用等[13]。因此，在未來的研究中有待對藥物警戒進行全維度、全環節的深入探索研究。

2.4.2 聚類分析 使用CiteSpace 5.7R2軟件進行關鍵詞聚類分析，繪制聚類圖譜，結果見圖9、圖10。圖中，網絡的模塊度用Modularity Q表示，取值范圍為0～1，Modularity Q>0.3表明該關鍵詞聚類圖具有顯著的網絡聚類結構;該值越接近1，表明關鍵詞聚類圖具有越密切的聚類間聯系，聚類結果越好[12]。圖中，Silhouette S為用于衡量網絡同質性的輪廓值，取值范圍為-1～1，該值大于0.7即表示聚類效果是令人信服的，且同質性和聚類結果可信度與該數值呈正相關[12]。

由圖9可見，國外文獻的關鍵詞聚類分析得到12個關鍵詞聚類群標簽，聚類的Modularity Q值為0.357 2（>0.3），Silhouette S值為0.709 3（>0.7），這意味著網絡模塊結構顯著，具有較好的同質性和聚類效果。按頻次對每個組中的關鍵詞進行排序，結果排名前10位的聚類見表2。表中Size值為該聚類中所含文獻的數量;S值為衡量該聚類成員同質性的指標，該數值越大，則代表該聚類成員的相似性越高。通過對表2數據深入分析后發現，目前國外研究中藥物警戒研究多以藥品不良反應報告的形式體現;對直接口服抗凝劑及炎癥性腸病的研究較為集中;在研究方式上，以前瞻性觀察隊列研究為主。同時，結合前文國家合作網絡分析可見，法國藥物安全系統數據庫的建設可能極大促進了法國藥物警戒的深入研究，提示各國應注重藥物監測系統數據庫的建設和應用。

由圖10可見，國內文獻的關鍵詞聚類分析得到59個關鍵詞聚類群標簽，但多數頻次較低。聚類的Modularity Q值為0.620 5（>0.3），Silhouette S值為0.869 4（>0.7），這意味著網絡模塊結構相對顯著，具有較好的同質性和聚類效果。按頻次對每個組中的關鍵詞進行排序，排名前10位的關鍵詞聚類結果見表3。通過對表3數據深入分析后發現，目前國內研究中藥物警戒研究多以藥品不良反應報告的形式體現，與國外文獻類似;FDA、歐洲藥品管理局與WHO工作方法及體系構建對國內藥物警戒的研究具有重要參考價值。

2.4.3 突現分析 應用CiteSpace 5.7R2軟件對藥物警戒研究的關鍵詞進行突現分析，該分析通過對關鍵詞出現的時間分布和動態變化進行分析，可反映藥物警戒的研究前沿和發展趨勢[12]。國外文獻關鍵詞突現時間排序見圖11，國內文獻關鍵詞突現時間排序見圖12。

由圖11可見，國外藥物警戒的研究前沿主要為針對免疫療法（immunotherapy）、單克隆抗體藥物（nivolu- mab）、疫苗接種（vaccination）、阿片類藥物（opioid）的藥物警戒研究;由圖12可見，國內藥物警戒的研究前沿領域主要是“藥品上市許可持有人”藥物警戒體系和制度建設。通過對比分析可見，國外未來對藥物警戒的研究可能會更集中于探討新型藥物、新型療法的安全性評估，并對疫苗的安全性認識和重視程度逐步提高;而國內現階段更注重于制度體系建設和完善。