新輔助治療在cT2N0期食管癌患者中的臨床意義：一項薈萃分析

宋佩東 陳東來 薛宇航 王偉 陳勇兵 桑永華 楊文濤

食管癌是現今全球腫瘤發病人數第八位的腫瘤，其致死率在所有腫瘤中排第六位[1-2]。一篇發表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的研究表明，自2017年以來，食管癌的年齡標準化發病率為5.9（5.7～6.1）/10萬人口，年齡標準化病死率為5.5（5.5～5.6）/10萬人口，其中超過半數的新發食管癌病例來自亞洲中東部[3]。我國是食管癌的高發國家，也是食管癌病死率最高的國家[1,4]。近年來由于國內在食管癌高發地區進行有效的防癌普查，使得早期食管癌病例的檢出率增加[5]。根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）最新版的TNM分期，臨床T2期食管癌主要指腫瘤已侵犯食管肌層[6]。作為食管壁結構中最重要的一層，侵及肌層往往意味著腫瘤細胞具有較強的侵襲性，破壞食管壁使之幾乎失去保守治療的可能性，而侵及肌層也意味著給外科手術帶來巨大的考驗。在不涉及新輔助聯合治療策略時，作為目前早中期食管癌的主要治療方式，根治性切除尤其是經（頸）胸腹部微創外科治療的短期收益被證明遠高于其他治療手段[7]。值得一提的是，目前學界關于新輔助治療聯合手術治療相比單純手術治療能否改善cT2N0期食管癌患者預后尚存爭議。FFCD9901三期臨床實驗結果顯示：在Ⅰ、Ⅱ期局部早期食管癌患者中，新輔助治療并未改善總生存率和無復發生存率，且可能與更高的術后病死率相關[8]；一項2018年發表的相關薈萃分析表明，與單純手術治療相比，新輔助聯合治療并未給cT2N0期食管癌患者帶來額外的生存收益[9]。但基于CROSS臨床試驗的結果，目前在西方國家，術前放化療仍作為局部晚期（包括cT2N0）可切除食管癌的治療金標準。此外，部分cT2N0期食管癌在應用新輔助放化療后，可產生完全緩解或部分緩解，即在新輔助治療后病灶迅速縮小，且侵襲程度顯著降低[10-11]。2021年最新發表在Annals of Surgical Oncology的多中心研究表明，新輔助放化療可顯著改善Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者5年生存率和無復發生存期[12]。因此，有關新輔助治療在cT2N0期食管癌中的意義仍亟待探討。

綜上，本研究篩選2009—2020年術前誘導治療聯合手術與單純手術治療對cT2N0食管癌的相關研究進行薈萃分析，提取主要臨床結果，即5年生存率，旨在分析兩種治療模式的生存收益區別；同時提取并比較包括病理降期、病理升期、切緣陽性和吻合口瘺等指標在內的次要臨床結果。有研究認為病理升期是食管癌患者術后生存率降低的獨立危險因素[13]，因此選擇其中對病理分期改變的一類臨床事件進行分析。本研究擬評估新輔助治療聯合手術對cT2N0期食管癌是否可取得比單純手術治療更好的近期和遠期效果，為胸外科醫生進一步選擇cT2N0期食管癌的最佳治療方式提供最新參考依據。

資料與方法

一、檢索策略

檢索包括Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、EMBASE、中國期刊全文數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）等在內的數據庫。中文檢索詞主要包含“cT2N0”“食管癌”“新輔助治療”和“誘導治療”等；英文檢索詞為“esophageal cancer”“esophageal neoplasm”“cT2N0”“neo adjuvant”“induction therapy”等。根據不同類型數據庫調整具體檢索式。所有檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，根據相應檢索結果調整檢索式。收集所有比較新輔助治療聯合手術與單純手術治療食管癌的真實世界研究，檢索時間限定為2009年1月至2020年10月，檢索語種不限。

二、文獻納入標準

1.研究類型：2009—2020年間發布的真實世界研究類型文章，納入文獻中所有數據為可在相應數據庫查閱和反饋的已發表數據，不區分分配隱藏或采用盲法，語種不限。

2.研究對象：依據AJCC分期標準確診為原發性cT2N0的所有類型食管癌患者。

3.干預措施：分為新輔助治療（術前放療或化療或放化療聯合）聯合外科手術的綜合治療模式（neoadjuvant plus surgery，NS）與單純外科手術治療（surgery alone，S），其中同一篇研究中NS組所用術前化療或放療方案相同。不同研究間的NS組不區別放射劑量與化學藥物使用策略。

4.測量指標：①生存事件?？梢灾庇^反映不同干預手段能否影響腫瘤患者長期生存的重要指標，本文中納入此類事件5年生存率與無復發生存率的風險比。②臨床事件。腫瘤病理分期下降腫瘤病理分期上升可側面反映接受新輔助治療對于cT2N0食管癌患者的最終病理分期產生的影響；術中切緣陽性可以反映新輔助治療是否存在改變手術切除范圍的潛力；術后吻合口瘺發生率可以一定程度上反映新輔助治療是否影響食管癌術后常見并發癥的發生。

三、文獻篩選和數據提取

根據預先制訂的檢索策略與納入標準進行檢索。首先對獲得的文獻進行剔重，然后閱讀剩余文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，查閱剩余文獻全文，以確定是否符合納入標準并提取相關數據資料，最后通過紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）文獻質量評價量表對所納入文章進行質量評價，剔除低于7分的文獻[14]。得到最終可納入本薈萃分析的研究文獻后，全篇閱讀已納入的文獻，匯總所取得的文獻資料，并提取所需的變量數據資料（表1）。資料包括作者、年份、地區、統計病例時間范圍、文獻研究類型、納入研究的樣本量、病理類型、隨訪時間、數據來源、新輔助治療策略和所采用的AJCC分期版本等一般資料；5年生存率、病理分期變化、吻合口瘺和切緣陽性事件等結局指標，填寫文獻特征表格并建立相應變量表格。所有步驟由2名作者同時獨立進行，并在結束時匯總核對，對于有爭議的數據資料反復核對后采納，若所有作者判定某一篇文章中存在難以納入分析的變量數據資料，經謹慎討論并無法與原作者及其團隊取得聯系的情況下，進行偏倚討論，并將其變量數據資料視為缺失，排除在該變量類型的分析之外。為避免多重因素偏倚，最終納入文獻由2名以上作者共同進行發表偏倚評價[14,21]。

四、偏倚風險

考慮到可能存在發表偏倚，選擇偏倚等會造成薈萃分析出現異質性的因素，因此對所納入文獻統一進行偏倚風險評估（表2）。同時對異質性較高的數據制作漏斗圖觀察發表偏倚[22]。新輔助治療模式因其自身的患者知情及決策制定方式，無法做到完整的盲法或隱藏，故本薈萃分析無法避免此類選擇偏倚。

表2 納入文獻偏倚風險評估

五、敏感性分析

如果某類數據在薈萃分析所有結果中I2＞40%，提示存在一定異質性，即采用隨機效應模型對其分析，否則采用固定效應模型分析。同時對于病理降期事件進行亞組分析。為減少研究中因某篇文獻異質性過大導致可能出現的偏差，應用R version 4.0.2對所有研究結果進行敏感性分析[14,23-24]。

六、統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件與開源R version 4.0.2軟件共同進行薈萃分析。①5年生存率表示從入組至5年間最終死亡的統計數據，采用風險比（hazard ratio，HR）與95%置信區間（confidence interval，CI）為效應量，通過獲得研究間95%CI和P值使用RevMan軟件計算器得到各篇文獻log HR與標準誤（standard error，SE），使用R version運行得到分析結果[14,22]。②二分類數據如病理分期的上升和下降，采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI為效應量，使用Mantel-Haenszel法進行薈萃分析。通過合并效應量檢驗計算P值。P＜0.05為差異有統計學意義[22,24]。

結 果

一、納入文獻的特征

根據預先制訂的納入和排除標準，通過文獻檢索，初步檢索出93篇文獻，進行評價篩選后，去除標題重復、不符合納入標準和無法提取數據的文獻，最終共納入了7篇真實世界研究，文獻納入篩選流程見圖1。提取納入文獻的數據，歸納文獻特征見表1。

圖1 文章納入篩選流程

表1 文獻特征表

二、薈萃分析與亞組分析結果

納入的研究（n＝4）術后5年生存率HR無明顯異質性（I2＝0%）；采用隨機效應模型進行薈萃分析，NS組和S組差異無統計學意義（HR＝1.20；95%CI：1.07～1.34；P＝0.43）。同樣，無復發生存率（n＝3；I2＝0%）的分析結果（HR＝1.61；95%CI：1.15～2.25；P＝0.44）也顯示差異無統計學意義（圖2）。

圖2 新輔助治療聯合手術組與單純手術組的（A）5年生存率和（B）無復發生存率森林圖

涉及病理降期的研究（n＝6）中，NS組與S組的病理分期改變存在顯著異質性（I2＝70%）；采用隨機效應模型進行薈萃分析，發現兩組間差異有統計學意義（OR＝1.66；95%CI：1.06～2.58；P＝0.003）。針對病理降期事件進行亞組分析，選擇發表年份、地區、病理類型和采用AJCC版本作為亞組，結果表明：與S組相比，NS組對病理降期事件的影響，腺癌（OR＝1.91；95%CI：1.56～5.49；P＝0.04）與鱗癌（OR＝2.11；95%CI：1.19～3.72；P＝0.01）亞組差異均有統計學意義；采用不同版本的病理分期時上述差異仍具有統計學意義，無論是在AJCC第8版的亞組（n＝1；OR＝5.03；95%CI：2.38～10.64；P＜0.01），亦或是AJCC第7版的亞組中（n＝4；OR＝1.34；95%CI：1.08～1.66；P＜0.01），NS組較S組均展現出更好的病理降期效果；同時，在發表年份不同（＜2016，I2＝52；≥2016，I2＝84）的亞組分析中，研究間異質性雖差異有統計學意義，但皆可佐證新輔助治療有益于病理降期（表3）。涉及病理升期的研究（n＝6）間存在顯著異質性（I2＝69%）。采用隨機效應模型進行薈萃分析，結果發現：與S組相比，NS組對病理升期的影響差異無明顯統計學意義（OR＝0.72；95%CI：0.48～1.10；P＝0.13）。

表3 新輔助聯合手術治療與單純手術治療對于病理降期影響的亞組分析

在圍手術期事件方面，對于術后吻合口瘺發生率，考慮到各項研究間（n＝5）存在顯著異質性（I2＝59%），采用隨機效應模型進行薈萃分析，結果顯示：與S組相比，NS組術后吻合口瘺發生的風險未增加（OR＝0.97；95%CI：0.59～1.61；P＝0.92）；對于切緣陽性（n＝6）發生率，采用固定效應模型對各項研究（I2＝4%）進行薈萃分析，結果表明與S組相比，NS組陽性切緣可能性更低（OR＝0.67；95%CI：0.52～0.86；P＝0.002；圖3）。

圖3 應用新輔助聯合治療對于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）術中切緣陽性發生概率及（D）術后吻合口瘺發生概率的影響森林圖

三、敏感性分析結果

對除病理分期改變外的各個結局變量進行敏感性分析，顯示原有的薈萃分析結果并未改變，且回歸分析表明在各組中無明顯的潛在混雜因素。對5年生存率的敏感性分析包括4項研究，各文獻結果顯示與先前薈萃分析的HR相似（HR＝1.20；95%CI：1.07～1.34）；對病理降期的敏感性分析包括6項研究，分析表明Capovilla等[12]的文獻（OR＝1.33；95%CI：1.03～1.71）或為潛在混雜因素，其余文獻未改變先前薈萃分析結果（OR＝1.66；95%CI：1.06～2.58）；對病理升期的敏感性分析包括6項研究，同樣Capovilla等[12]的敏感性結果（OR＝0.89；95%CI：0.69～1.10）提示其或為潛在混雜因素，其余文獻顯示與主分析相似的OR（OR＝0.72；95%CI：0.48～1.10）；對切緣陽性事件的敏感性分析包括6項研究，均顯示與主分析相似的OR（OR＝0.66；95%CI：0.50～0.87；圖4）。

圖4 應用新輔助聯合治療對于（A）5年生存率、（B）無復發生存率、（C）病理分期下降、（D）切緣陽性發生概率及（E）病理分期上升的影響敏感性分析

四、發表偏倚分析結果

病理降期分析漏斗圖明顯不對稱，表明存在某種程度的發表偏倚，在剔除Capovilla等[12]的文獻后，薈萃分析I2＝63%變為I2＝21%，異質性產生明顯下降。剔除后分析結果依舊為NS組較S組更容易發生病理降期（OR＝1.33；95%CI：1.03～1.71；P＝0.03）；病理升期漏斗圖亦提示存在某種程度的發表偏倚，原I2＝69%，在剔除Capovilla等[12]的文獻后，薈萃分析I2＝21%，異質性顯著下降。剔除后分析結果為NS組較S組發生病理升期的風險差異無統計學意義（OR＝0.89；95%CI：0.73～1.08；P＝0.23）；而吻合口瘺與切緣陽性事件漏斗圖未提示明顯發表偏倚（圖5）。

圖5 應用新輔助聯合治療對于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）吻合口瘺事件及（D）切緣陽性事件的發表偏倚漏斗圖

討 論

隨著常規體檢中胃鏡項目的普及，cT2N0期食管癌的檢出率日益提高，但近年來國內文獻中尚缺乏針對cT2N0期食管癌不同治療模式優劣性的高級別臨床證據。本研究旨在通過薈萃分析了解國內外學者在cT2N0期食管癌患者中開展新輔助治療聯合手術或單純手術的相關研究，解決新輔助治療在cT2N0期食管癌患者中的臨床爭議，為胸外科醫生制訂cT2N0期可切除食管癌患者的治療策略提供參考。

自2009年第7版和2017年與第8版食管癌TNM分期相繼問世以來，國內外各中心采用的分期系統至今仍未統一，且第6版分期在一線診療中亦未式微。值得一提的是，本研究納入文獻的時間跨度較大（2012—2021年），采用的病理分期標準涵蓋AJCC第6版、第7版與第8版?？紤]到第7版相較第6版納入了分化程度（G）和腫瘤原發部位這兩項指標，并且摒棄了第6版對于淋巴結轉移（N）分期簡單的“0”或“1”標準，故前者或可為食管癌患者提供更為準確的分期信息，而除Zhang等[15]于2012年發表的研究之外，本文其余6篇納入文獻皆為第7版或更高AJCC分期版本。從針對病理降期的亞組分析來看，新輔助治療對于腺癌與鱗癌均可產生良好的病理降期效果；與2016年之前發表的亞組相比，2016年后發表的亞組研究間異質性顯著下降，說明不同的病理分期標準對本研究的結果會產生一定程度影響。由于第8版病理分期中加入了新輔助治療后病理再分期系統，因此本研究的一大遺憾是所納入文獻中無一采用第8版分期系統?；诓煌±眍愋偷臏蚀_病理分期構成了精準預后評估的基石，雖然本薈萃分析結果表明對于cT2N0期食管癌患者應用新輔助治療可以有效降低鱗癌和腺癌患者的病理分期，但并未顯示出積極的生存及復發改善，這與已知現有的部分相關研究[15-16,18-19]結果是一致的。推測原因是對于cT2N0臨床分期的不準確性，如①多篇研究顯示新輔助治療雖無法改善總生存預后，但在術后病理淋巴結陽性（pN+）亞組中，NS組較S組顯著提高了生存率[25]，這可能與cN分期評估不夠準確以及潛在的病理淋巴結緩解相關，但無法獲得這部分患者亞群的詳細數據。②AJCC第7版將T1期細分為T1a、T1b，其中T1b定義為腫瘤侵及黏膜下層，這使得精準臨床分期更加困難。有文獻[26]顯示，對于G分期較高的T1b患者，生存率甚至低于高分化T2期患者。③不同研究間及同一研究中的NS組和S組中納入患者的其他病理高危因素可能存在巨大差異，如淋巴結包膜外侵犯（extracapsular lymph node involvement，ECLNI）[27]和遠處微轉移灶[28]等。

本研究的另一個重要結果：新輔助治療可以顯著降低cT2N0食管癌患者的切緣陽性率，而切緣陽性是食管癌患者預后的獨立預測因子[29]，該結果可能與誘導食管癌病灶產生病理應答，提高了R0切除率相關[30]。

本研究對納入研究的薈萃結果進行了發表偏倚和敏感性分析，發現在病理升期與降期分析中Capovilla等[12]的研究，漏斗圖顯示出明顯的發表偏倚。有趣的是，發現在剔除上述研究后，關于病理降期分析的異質性比剔除前顯著下降；同樣地，病理升期分析的異質性比剔除前也有大幅度降低。推測存在以下幾種可能性：①首先Capovilla等[12]的研究是最新發表的，且結論為支持新輔助治療可以改善cT2N0食管癌患者的長期預后，如5年生存率等。②其次則是本篇薈萃分析中異質性來源的一大共性，即新輔助治療模式和具體策略不詳。受制于不同醫學中心的放射劑量、放療模式與化學藥物方案的不同，以及手術術式及術者水平的差異，上述因素均可成為極大的異質性來源。這種異質性更深刻地體現在亞洲、美洲、歐洲等地域跨度極大的多中心研究中。而最新發表的Capovilla等[12]的研究或受到上述因素的多重限制，故造成了較大的潛在異質性。③食管癌的病理分型以及AJCC分期版本也是造成本文數據分析異質性來源的一大原因，因納入文獻并非均詳細區分了食管癌病理分型，因此無從區別新輔助治療對于常見的鱗癌和腺癌等不同病理分型食管癌的療效。而Capovilla等[12]的研究并為AJCC第8版，這可能是較大的異質性影響因素。④此外，病例的失訪或診療信息不完善都可成為本篇薈萃分析的偏倚風險和異質性來源。

綜上所述，新輔助治療聯合手術相比單純手術并未給cT2N0食管癌患者帶來明顯生存獲益及更高的吻合口瘺風險，但應用新輔助治療可有效降低病理分期以及降低術中切緣陽性的概率。本研究認為對于術前檢查完善且胃鏡病理提示不含高危因素的cT2N0期食管癌患者，建議直接手術治療，無需使用新輔助放化療。上述結論仍需進一步開展大樣本、多中心的前瞻性臨床試驗進行驗證，以期為臨床工作者提供有效的治療參考依據。