托法替尼和英夫利昔單抗治療炎癥性腸病有效性及安全性的比較：間接Meta分析

楊 靜， 黨小紅

1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001； 2.山西醫科大學第一醫院消化內科

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因不明的以胃腸道非特異性炎癥反應為特征的反復發生的慢性疾病，可能與免疫介導有關，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)[1]。臨床表現主要有腹瀉、腹痛、血便等。小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)是IBD中大量細胞因子通路的下游信號分子[2-3]。托法替尼(Tofacitinib)是合成的第一代口服JAK抑制劑，已被批準用于治療UC，治療CD的研究尚在臨床ⅡB期階段[4-6]。英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)是一種抗TNF-α的嵌合單克隆IgG1抗體，具有高親和力和特異性，可誘導表達抗TNF-α的細胞凋亡，從而抑制炎癥反應，是IBD治療中使用時間最長、循證醫學信息最豐富的生物制劑之一，已被證明可有效治療IBD[7-10]。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統檢索Medline、Embase、PubMed等英文電子數據庫，檢索從成立到2020年12月31日發表的相關研究。使用醫學主題詞Tofacitinib、Infliximab、Inflammatory Bowel Disease、Ulcerative Colitis、Crohn′s disease，自由詞CP690,550、Tasocitinib、Monoclonal Antibody cA2、Inflectra、Bowel Diseases、Inflammatory、Idiopathic Proctocolitis、Colitis Gravis、Crohn′s Enteritis、Regional Enteritis等進行了全面的檢索，文獻類型限定隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究，并對相關綜述及系統綜述的參考文獻進行了手動搜索。兩位作者獨立篩選題目和摘要，檢查入選文章的全文是否合格，并搜索參考文獻以確定其他合格的試驗。如果有分歧以協商一致意見解決。

1.2 選擇標準

1.2.1 納入標準：(1)人群：診斷為IBD(UC或CD)的成年人。(2)研究設計：托法替尼/IFX與安慰劑的RCT研究。(3)結果：評估終點為臨床反應、臨床緩解、內鏡下黏膜愈合和安全性。UC臨床反應定義為Mayo評分至少下降3分且至少下降30%，同時直腸出血評分至少下降1分或絕對直腸出血評分為0或1分；臨床緩解定義為Mayo總分<2分，單項得分≤1分；黏膜愈合定義為Mayo的內鏡得分≤1分。CD臨床反應定義為CDAI降低≥100分；臨床緩解定義為CDAI評分≤150分或維持試驗較誘導試驗基線降低≥100分。安全性結果是出現任何不良事件。

1.2.2 排除標準：(1)非人類研究，包括動物和體外研究。(2)僅以摘要或海報的形式提供，未提供具體數據的。(3)述評、系統綜述和Meta分析、病例報告、信函或正在進行的研究。

1.3 數據提取和質量評估對符合條件的研究進行審查，提取以下數據：第一作者、發表年份、人口和疾病特征、隨機參與者數量、干預(藥物、劑量和時間表)以及干預組和對照組中發生事件的患者數量。使用Cochrane協作網的偏倚風險工具評估納入的臨床試驗的方法質量。

1.4 統計學分析托法替尼、IFX與安慰劑的比較在Review Manager 5.4(RevMan 5.4)軟件中進行。二分類數據計算95%CI的相對風險(relative risk,RR)[11]。采用χ2檢驗或I2統計量評估納入資料的異質性。在評估高異質性(P<0.1或I2>50%)時，使用隨機效應模型，其余采用固定效應模型進行統計分析[12-13]。隨后通過逐篇剔除文獻進行敏感性分析確定異質性來源，評估合并結果的穩定性[14]。托法替尼與IFX的間接比較用ITC軟件進行分析[15]。

2 結果

2.1 篩選文獻結果利用上述制定的檢索策略共搜集得到2 987篇相關文獻，手動搜索相關綜述及系統綜述的參考文獻78篇，剔除重復文獻643篇。對余下2 422篇文獻的標題和摘要進行了篩選，剔除無關文獻2 295篇，共閱讀了127篇文獻的全文，最終10篇文獻被納入研究，共4 053例IBD患者，其中2 675例UC患者，1 378例CD患者[5-6，9-10，16-21]。文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 篩選文獻流程圖

2.2 質量評估從隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完全結局資料、選擇性結局報告、其他偏倚來源方面進行評價分析，評估結果如圖2所示。

圖2 納入研究的質量評估

2.3 分析數據合并的結果

2.3.1 托法替尼治療IBD與安慰劑相比：(1)托法替尼治療UC：通過對4項研究[5，18]的臨床反應、臨床緩解和不良反應，3項研究[5]的黏膜愈合分析，數據合并后的總臨床反應率(RR=2.09，95%CI：1.70～2.57，P<0.00001)、臨床緩解率(RR=3.35，95%CI：2.62～4.29，P<0.00001)，黏膜愈合率(RR=2.68，95%CI：2.16～3.32，P<0.00001)、不良反應率(RR=0.99，95%CI：0.92～1.06，P=0.72)如圖3～6所示。托法替尼治療UC的臨床反應、臨床緩解、黏膜愈合療效優于安慰劑組，不良反應與安慰劑組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。各亞組之間比較，相對來說，5 mg組有更高的臨床反應率(RR=2.55，95%CI：1.87～3.47)及黏膜愈合率(RR=2.85，95%CI：1.91～4.25)，15 mg組有更高的臨床緩解率(RR=3.92，95%CI：1.60～9.59)；但10 mg組療效更穩定，臨床反應率(RR=2.03，95%CI：1.51～2.72)、臨床緩解率(RR=3.42，95%CI：2.49～4.68)、黏膜愈合率(RR=2.62,95%CI：2.04～3.38)。(2)托法替尼治療CD：運用固定效應模型分析3項研究[6，19]的臨床反應、臨床緩解及不良反應，總臨床反應率(RR=1.30，95%CI：1.13～1.49，P=0.0002)，臨床緩解率(RR=1.19，95%CI：0.98～1.46，P=0.08)、不良反應率(RR=1.01，95%CI：0.92～1.12，P=0.83)如圖7～9所示?？傮w來說，托法替尼治療CD的臨床反應優于安慰劑組，但15 mg組臨床反應率差異無統計學意義(RR=1.33，95%CI：0.95～1.87，P=0.10)；臨床緩解及不良反應方面與安慰劑組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖3 托法替尼治療UC臨床反應率的森林圖

圖4 托法替尼治療UC臨床緩解率的森林圖

圖5 托法替尼治療UC黏膜愈合率的森林圖

注：*:該研究原始記錄中有1例患者的不良事件發生數據缺失。

圖7 托法替尼治療CD臨床反應率的森林圖

2.3.2 IFX治療IBD與安慰劑相比：(1)IFX治療UC：通過對7項研究[9，20]的臨床反應、臨床緩解、黏膜愈合，3項研究的不良反應進行固定效應模型合并分析，總臨床反應率(RR=2.01，95%CI：1.82～2.21，P<0.00001)、臨床緩解率(RR=2.59，95%CI：2.22～3.03，P<0.00001)、黏膜愈合率(RR=1.98，95%CI：1.78～2.19，P<0.00001)、不良反應率(RR=1.07，95%CI：1.01～1.14，P=0.02)如圖10～13所示?？傮w來說，IFX治療UC的臨床反應、臨床緩解、黏膜愈合的療效優于安慰劑組；不良事件的發生也高于安慰劑組。但各亞組間比較，5 mg/kg組不良反應率(P=0.13)、10 mg/kg組(P=0.06)差異無統計學意義；5 mg/kg組與10 mg/kg組有效性相似。

(2)IFX治療CD：1項研究[10]因臨床反應定義是CDAI降低≥70分，區別于納入標準定義的CDAI降低≥100分，故剔除該研究的臨床反應率研究。固定效應模型分析1項研究[21]的臨床反應，2項研究[10，17]的臨床緩解，隨機效應模型分析3項研究[10,16-17]的不良反應，數據合并后總臨床反應率(RR=3.94，95%CI：2.03～7.62，P<0.0001)、臨床緩解率(RR=1.96，95%CI：1.52～2.53，P<0.00001)、不良反應率(RR=0.84，95%CI：0.63～1.13，P=0.25)如圖14～16所示。IFX治療CD的臨床反應及臨床緩解優于安慰劑組，不良反應的差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3 托法替尼、IFX治療IBD療效的比較：上述研究表明，托法替尼治療UC的療效與劑量有關，而不同劑量的IFX治療UC時療效相似；托法替尼及IFX治療CD時，療效與劑量無明顯相關性。因此，分析不同藥物治療UC的療效時，IFX 5 mg/kg和10 mg/kg治療發生的合并事件數分別與5 mg、10 mg、15 mg的托法替尼比較；而比較治療CD的療效時，不需要不同劑量藥物分別分析。

圖8 托法替尼治療CD臨床緩解率的森林圖

注：研究過程中有因臨床反應不足、不良事件、主動要求退出導致數據變化。*:原始研究中1例CDAI基線評分低于150的患者被排除在有效性分析之外。

圖10 IFX治療UC臨床反應率的森林圖

圖11 IFX治療UC臨床緩解率的森林圖

(1)托法替尼、IFX治療UC療效的比較：ITC結果表明，托法替尼10 mg組黏膜愈合率(RR=1.323，95%CI：1.007～1.738)高于IFX組，但差異無統計學意義(P=0.11180)。托法替尼5 mg、15 mg組與IFX治療效果比較,差異也均無統計學意義(P>0.05)。

(2)托法替尼、英夫利昔單抗治療CD的療效比較：分析ITC軟件結果，托法替尼組臨床反應(RR=0.33，95%CI:0.168～0.648，P=0.02719)、臨床緩解(RR=0.607，95%CI：0.439～0.839，P=0.03468)效果不如IFX組，差異有統計學意義；不良事件的發生(RR=1.202，95%CI：0.883～1.636，P=0.34930)差異無統計學意義。

2.3.4 敏感性分析：針對數據合并后的高異質性結果進行敏感性分析。托法替尼10 mg組治療UC的臨床反應(I2=71%)、IFX 5 mg/kg(I2=57%)和10 mg/kg(I2=89%)組治療CD的不良反應均存在高異質性。IFX 5 mg/kg組I2<70%異質性可接受。通過逐篇剔除文獻，托法替尼10 mg組RR波動于2.05～2.20；IFX 10 mg/kg組RR范圍變化為0.76～0.97，敏感性分析前后統計學結果一致，說明結果較為穩定。

圖12 IFX治療UC黏膜愈合率的森林圖

圖13 IFX治療UC不良反應率的森林圖

圖14 IFX治療CD臨床反應率的森林圖

圖15 IFX治療CD臨床緩解率的森林圖

圖16 IFX治療CD不良反應率的森林圖

3 討論

本研究結果表明，托法替尼和IFX在治療UC的有效性方面結果類似，托法替尼與安慰劑比較的不良反應率差異無統計學意義，而IFX治療導致不良反應的發生明顯高于安慰劑組。托法替尼10 mg組相對于臨床患者的內鏡下黏膜愈合率更高，但差異無統計學意義。托法替尼在治療CD的有效性方面明顯次于IFX。因此，托法替尼在治療UC中有更好的平衡，在CD治療中的應用仍有待進一步的研究；IFX在UC和CD治療的臨床應用中已被證實有著很好的療效，其仍是UC治療的一線藥物[22-23]。由于納入研究的數量和質量，我們還需要進行大樣本、高質量、長期的RCT來進一步驗證上述結論。

在上述研究中未針對個別不良事件進行分析，但在臨床做出治療決定時，需要考慮每種治療的已知風險。1項現實世界托法替尼治療UC的安全性研究結果表明，托法替尼10 mg bid治療會增加帶狀皰疹感染和血栓形成風險[24]。此外，研究指出，發生靜脈血栓栓塞事件在IBD存在臨床特異性[25]。IBD患者發生感染并發癥的風險增加，包括流感、肺炎、帶狀皰疹、艱難梭菌等。IFX是一種有效的生物制劑，其應用已成為近20年來IBD治療中最重要的，同時其導致的不良反應也不容忽視。上述納入研究中IFX在治療UC時發生的不良事件有嚴重感染、輸液反應、遲發性超敏反應、視神經炎、多灶性運動神經病變并伴有傳導阻滯綜合征、狼瘡樣反應、結核、組織胞漿菌肺炎、基底細胞癌、前列腺癌復發等；治療CD時的不良事件情況有上呼吸道感染、輸液反應、血清病、狼瘡關節炎、上皮細胞皮膚腫瘤、自然殺傷細胞淋巴瘤、基底細胞癌等；輸液反應一般表現為頭痛、頭暈、惡心、注射部位刺激、臉紅、胸痛、呼吸困難和瘙癢。常見不良反應為感染，控制不佳時可能繼發敗血癥、感染性休克甚至死亡，輸液反應也較為常見。IFX需靜脈輸注給藥，長期維持治療機體容易產生抗體，導致過敏反應等不良事件的發生。托法替尼可口服給藥，提高患者依從性，同時也是小分子制劑，機體不易產生抗體，可減少過敏、耐藥性等不良反應的發生。