知識圖譜視角下基質力學對腫瘤發生發展態勢研究

謝文心,李海濱,王 朋,張 靜

(1.濟寧醫學院 基礎醫學院；2.濟寧醫學院 精準醫學研究院；3.濟寧醫學院 圖書館，山東 濟寧 272067)

據報道，2012年全世界約有820萬人死于癌癥，約占總死亡人數的13%。預計到2030年，每年將約有1 200萬人死于癌癥[1]。癌細胞的無限增殖和惡性轉移是癌癥高死亡率的主要原因[2-3]。研究表明，腫瘤微環境在腫瘤的生長、侵襲、轉移和血管生成等方面起著重要的作用。腫瘤微環境主要由基質細胞、生物因子和細胞外基質(extracellular matrix, ECM)組成。

在腫瘤的發生、發展、診斷和治療過程中，力學因素扮演者非常關鍵的角色[4]。ECM是細胞賴以生存和發展的外界環境。ECM由細胞分泌到細胞外間質中的膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖以及附著在它們上面的細胞因子等組裝而成，調節組織的發生和細胞的生理活動。大量研究表明，ECM的力學特征是影響腫瘤細胞行為的重要調節因子[5]。多數實體瘤在發生發展過程中常伴隨著細胞外基質的異常沉積和交聯程度增加，從而導致腫瘤基質剛度增加[6]。例如，Paszek等研究發現，乳腺腫瘤的間質剛度是正常乳腺的5～20倍，增加ECM的硬度可以誘導乳腺上皮細胞的惡性轉化[7]?；|剛度的改變可以通過影響腫瘤細胞的形態、增殖、遷移、上皮間質轉換、耐藥性和干細胞的分化等調控腫瘤的失控生長和惡化轉移，促進腫瘤的發展[8-10]。近年來的研究表明，乳腺腫瘤硬度越高往往意味著腫瘤轉移風險的增大和存活率的降低[11-13]。Ulrich等發現，ECM硬度的改變對惡性腦瘤細胞的鋪展面積、黏著斑總面積以及增殖、遷移速率都產生明顯的影響[14]。另外，基質剛度還可以影響腫瘤微環境中的間質細胞，促進腫瘤相關的血管生成和炎癥發生，形成成腫瘤微環境[6,15]。

由此可以看出，基質力學的變化與腫瘤的發生發展有著極為密切的聯系。 癌癥的診斷與治療是困擾人類多年的醫學難題。近年來，隨著腫瘤生物力學研究領域的深入，基質力學對腫瘤發生發展影響的研究也在不斷地發展和深化，這為癌癥的臨床診斷與治療提供了新的手段。本文旨在通過對近10年Web of Science核心數據庫中基質力學對腫瘤發生發展方面的相關文獻進行分析，探討近年來國內外在該領域的研究熱點和發展趨勢，希望能為相關領域的研究提供參考，為癌癥治療藥物的研發提供理論支持。

1 數據來源與處理

1.1 資料來源

本次研究選取Web of Science核心數據庫，系統收集其收錄的國際上發表的主題涉及基質力學影響腫瘤發生發展相關研究的文獻。將“matrix mechanics and tumour，matrix mechanics and cancer，matrix stiffness and tumour，matrix stiffness and cancer，substrate stiffness and tumour，substrate stiffness and cancer”作為主題進行檢索。檢索時間限定為最近10年(2011年—2020年)，經檢索，剔除重復文獻，最終得到1 165篇文獻。

1.2 研究方法

在Web of Science核心數據庫中導出所檢索到的全部文獻，導出格式為純文本。使用文獻計量工具Bibexcel軟件提取出題錄字段信息，報告年份、國家、期刊、作者和關鍵詞等。對年份、國家、期刊和作者進行頻次統計后導入Excel中繪制成表格，對文獻中的關鍵詞進行頻次統計后選取頻次≥10的關鍵詞使用SPSS 21.0進行系統聚類分析并繪制樹狀圖，選取頻次>40的關鍵詞分別用VOSviewer軟件進行聚類分析。在VOSviewer軟件中進行Network和Density可視化，以便客觀認識該領域的研究熱點。

2 結果

2.1 文獻分布情況

2.1.1 國家分布。使用VOSviewer軟件對發文量≥25篇的國家進行分析，得到聚類視圖和密度視圖，見圖1、圖2。在聚類視圖中，國家與國家間的連線代表不同國家在基質力學影響腫瘤發生發展研究上的交流聯系，一個國家與其他國家的連線越多說明該國家在此領域與其他國家交流越密切。由圖1可以看出，在對基質力學影響腫瘤發生發展的研究方面，各個國家聯系密切，尤其是美國，美國幾乎與所有發文量≥25篇的國家都有聯系，從圖1中可以看出我國在此領域與各國家的聯系也較為密切，與美國、加拿大、日本、韓國等均有聯系。在密度視圖中，根據國家出現的頻次判斷密度的高低，出現頻次越多，顏色越集中，密度越大。從圖2中不難看出，密度最大的為美國，其次為中國、德國、法國、加拿大、意大利等。在此領域的研究中美國的發文量要遠遠超過其他國家，我國在此領域發文量雖然居于前列但離美國仍有較大差距。

圖1 國家分布聚類視圖

圖2 國家分布密度圖譜

2.1.2 年發文量。從文獻數量上來看，近10年來對于基質力學影響腫瘤發生發展的研究總體呈平穩上升的趨勢。這說明基質力學影響腫瘤發生發展的研究正處在上升期，發文數量雖較以往有所增加但數目并不太多，即使是發文量最多的2019年也只有184篇。與其他研究領域相比，對于基質力學影響腫瘤發生發展的研究方面發文量少，仍有較大的發展空間。

2.1.3 期刊分布?；|力學影響腫瘤發生發展相關研究發文量最多的前10種期刊均屬于SCI期刊，發文量占到了近10年來總發文量的27.0%，根據Web of Science數據庫2019年公布的影響因子信息，BIOMATERIALS期刊影響因子最高且發文量位居前列，SCIENTIFIC REPORTS期刊發文量最多，見表2。

表1 2011年—2020年發文量

表2 期刊發文量

2.2 文獻可視化分析

2.2.1 高頻主題詞分析。借助Bibexcel軟件提取出所有相關文獻中的關鍵詞, 進行去重處理后按照出現頻次進行降序排列，記出現頻次≥10為高頻主題詞，共得高頻主題詞38個，將所得高頻主題詞導入SPSS 21.0中進行系統聚類分析并繪制樹狀圖，見圖3。由圖3聚類分析所得樹狀圖可將所得高頻主題詞分為三部分，第一部分的關鍵詞以extracellular matrix為代表，通過對細胞外基質進行研究來探討基質力學對腫瘤的影響。第二部分的關鍵詞包括colorectal cancer、fibrosis、migration等，通過研究細胞所處環境的理化性質對癌癥的影響來探究基質力學與腫瘤發生發展的關系。此部分又可分為兩部分內容，一部分主要研究癌癥的致病機理，另一部分主要研究細胞力學。第三部分包括mechanobiology、mechanotransduction、stiffness等，通過研究細胞受到的剪切力、壓力等外部機械力對腫瘤的影響來研究基質力學與腫瘤的關系。

2.2.2 關鍵詞共現分析。利用VOSviewer軟件選取出現頻次≥40的關鍵詞進行共現分析，得到聚類視圖及密度視圖分別如圖4、圖5。圖4的關鍵詞根據其位置分布分為3個部分。第一部分位于視圖左上部分，關鍵詞以膠原蛋白、蛋白表達、力傳導等為代表，該部分的其他關鍵詞也與這些類似；第二部分位于視圖左下半部分，關鍵詞為細胞外基質、剛度、生長等；第三部分位于視圖右下半部分，關鍵詞以腫瘤、黏附、轉移等為代表。由圖5的關鍵詞密度視圖可以看出，細胞外基質、癌癥、基質硬度為目前基質力學影響腫瘤發生發展相關研究中最為熱門的研究方向。

圖3 高頻主題詞系統聚類樹狀圖

圖4 關鍵詞的聚類可視化

圖5 關鍵詞的密度圖譜

3 討論

作為一門重要的交叉前沿學科，腫瘤生物力學已經成為生物力學領域備受關注的一個研究方向[4,24]。以往研究的重點是生物和化學因素，而力學因素對腫瘤發生發展影響的研究尚未引起足夠重視[16-18]。細胞外基質的力學特性不僅影響腫瘤的發展和轉移，也影響腫瘤的治療。腫瘤細胞可通過黏附分子、黏著斑和應力纖維等感知和響應細胞外基質的力學信號[19-21]。盡管細胞外基質力學特性對腫瘤發展的機理尚不清楚，但近年來相關研究提示基質力學是腫瘤微環境中不可忽視的重要因素[19,22-23]。

通過文獻計量學和可視化分析可以顯示某領域的研究熱點和發展趨勢。本文所示近10年來基質力學影響腫瘤發生發展研究領域的發文量增長較為平穩，這說明對該領域的研究正處在上升期，近5年發文數量雖較以往有所增加但并沒有出現大幅度的增長變化，這也說明基質力學對癌癥的影響正成為備受關注的研究領域。從國家分布方面來說，在此領域開展科學研究的國家較少，不同國家間的聯系較為密切，美國在此領域起到主導作用，我國在此領域的研究較為不足。從期刊分布來看，由于此領域的研究較為缺乏，期刊的分布呈現出分散且發文量少的情況。綜合以上3點可以看出，目前國際上關于基質力學影響腫瘤發生發展的研究較為缺乏，未來還有極大的發展空間。

基質力學影響腫瘤進展的研究涉及力學、生理學、免疫學、材料學、生物學及生物信息學等多門學科[24]。合作與交流不夠密切是造成此領域研究缺乏的原因之一。關鍵詞聚類及共現分析結果顯示，細胞外基質的關鍵詞節點最大，出現頻次最多，業內研究主題高度一致，所以細胞外基質是近10年來該領域的核心熱點。從關鍵詞密度視圖中可以看到，除細胞外基質為核心研究熱點外，剛度、結構、癌癥等關鍵詞也位于密度視圖中心區域而且顏色較深。細胞外基質的物理性質包括基質剛度、孔隙率、空間結構和拓撲結構等，目前研究表明腫瘤的發生發展常常與這些物理性質的改變伴隨發生。物理結構的影響也是目前較為熱門的研究方向。

本文結果還顯示近年來基質力學影響腫瘤發生發展的研究主要集中在基質力學是如何改變細胞外基質的物理特性進而影響腫瘤發生發展的，但基質力學對腫瘤的影響不僅僅只是對細胞外基質的物理結構造成影響。腫瘤微環境是由腫瘤細胞、多種間質細胞及其所分泌的蛋白組成[6]。間質細胞如成纖維細胞可以影響細胞骨架的形成，也能改變細胞外基質的組分，因此研究基質力學對腫瘤間質細胞的影響是有必要的[6,25]。由關鍵詞分析所得的密度視圖中可以看到有成纖維細胞、纖維化、肌動蛋白等關鍵詞，說明近10年來針對此方面有相關研究正在進行，但同樣可以看到此方面的關鍵詞均位于密度視圖的邊緣，研究熱度較低，需加強此方面的研究。

此外，盡管體內外實驗均證明基質剛度增加能促進腫瘤的發生發展，但仍存在其他需要解決的難題。①體外實驗常常將細胞培養在二維基底上，但實際上細胞都生活在三維環境中，兩種環境下生長的細胞，在形態、基因和蛋白的表達等方面有著較大的差異[26,27]。因此，在三維環境中開展研究顯得尤為重要。脫細胞基質材料的應用和3D生物打印技術的出現，為模擬真實的組織或器官微環境提供了條件，正受到越來越廣泛的關注[28-29]。②腫瘤細胞具有異質性[30]，靶向轉移和轉化程度不同的腫瘤細胞在剛度不同的基質中具有不同的增殖和遷移能力，研究基質力學對腫瘤細胞異質性的影響有利于更準確地理解基質力學影響腫瘤發生發展、靶向轉移、藥物耐受等過程的作用機制[31-32]。

4 結論

本研究利用文獻計量學的方法分析了近10年國內外基質力學對腫瘤發生發展影響的研究現狀及研究熱點，提示基質力學對腫瘤發生發展影響的研究正處于快速發展階段，越來越多的學者參與其中。但目前該領域的研究成果較少，開展相關研究并取得一定成果的國家較少，團體或國家之間的合作偏低。進一步研究基質力學對腫瘤發生發展的影響不僅能深化對腫瘤發展的認識，也可為腫瘤的精準診療提供理論基礎。