新輔助化療對乳腺癌患者Ki-67因子的影響

劉潤奇，葉建森，徐天鳴

（東莞市人民醫院1.乳腺科；2.急診科，東莞 523000）

乳腺癌在女性癌癥中發病率高達15.0%，呈持續上升、年輕化趨勢[1]。新輔助化療（NCT）是指在惡性腫瘤局部實施放療或手術前應用的全身性化療，其可縮小腫瘤范圍，消滅微小轉移灶，減少播散，降低腫瘤分期[2]。NCT的應用能夠為不能手術切除的患者創造手術機會，對可手術切除患者而言，可提高保乳手術率。NCT作為個體化、多學科綜合治療的重要組成部分，被廣泛應用于乳腺癌的治療中，并獲得較好的臨床效果。有研究顯示，與術后輔助化療相比，乳腺癌患者行NCT后達到病理完全緩解，可延長患者無病生存期（DFS）和總生存期[3-4]。然而在臨床治療中也發現，部分患者對NCT治療并不敏感，無法從中獲益。Ki-67、孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人表皮因子生長受體2（HER-2）等生物學因子是該病分子分型的重要依據，對于療效評估和預后判斷具有重要的意義。鑒于此，本研究探討乳腺癌患者應用新輔助化療對Ki-67因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2021年3月我院收治的女性乳腺癌患者96例。納入標準：均經病理學確診；均行NCT治療者；NCT前未行放化療、手術治療；臨床資料完整；依從性好，能配合完成本研究；患者知情同意。排除標準：精神異常者；器官移植史者；充血性心力衰竭或不穩定性心絞痛者；重要臟器功能異常者；影像學檢查顯示腫瘤遠處轉移者；合并其他惡性腫瘤者。年齡30-68歲，平均年齡（46.37±2.15）歲；TNM分期：68例Ⅱ期，28例Ⅲ期；月經狀態：50例絕經前，46例月經后。

1.2 方法 所有患者均接受NCT。NCT方案：75 mg/m2多西他賽，100 mg/m2表柔比星，500 mg/m2環磷酰胺。3周為一個化療周期，共化療2-4個周期?；熃Y束后10-15 d行手術治療。

1.3 免疫組化檢測的判定標準 化療前獲取患者乳腺腫瘤組織病理標本，化療后手術標本經10%甲醛溶液固定后送檢，檢測術前、術后乳腺癌標本Ki-67、PR、ER、HER-2表達情況，方法采用免疫組織化學染色法。判定標準：①Ki-67：高倍鏡下計數1000個細胞，陰性即Ki-67陽性細胞計數＜10%，否則為陽性；②PR、ER：將＜1%細胞染色、1-25%細胞染色、26-50%細胞染色、＞50%細胞染色分別歸為陰性（-）、陽性（+）、中等陽性（++）及強陽性（+++），（-）為陰性表達，（+）、（++）及（+++）為陽性表達；③HER-2：陽性（+++）即＞10%的細胞重度的全細胞膜染色、可疑（++）即＞10%的細胞輕到中度的全細胞膜染色、陰性（-~+）即＜10%細胞的細胞膜染色，或沒有染色，或10%細胞部分細胞膜的輕度染色，定義（-~+）、（++）為非過表達，（+++）為過表達。

1.4 療效判定標準 依據WTO實體瘤療效評價標準評估：按照腫瘤完全消失且持續1個月以上、腫瘤體積縮小≥30%且持續1個月以上、腫瘤體積縮?。?0%且增加不足20%、出現新的病灶或腫瘤體積增加＞20%分別歸為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、疾病進展（PD）。有效=CR+PR；無效=SD+PD。定義手術標本中原發腫瘤部位及淋巴結均未查見腫瘤細胞殘留為病理完全緩解（PCR）。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件，計量資料以（±s）表示，用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NCT與化療前Ki-67、PR、ER、HER-2表達的關系 從臨床來療效方面分析，化療結束后CR、PR、SD、PD分別為26例、51例、15例、4例；化療前Ki-67、PR、ER、HER-2陽性、陰性、過表達及非過表達間有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；ER、PR陰性表達患者PCR率高于陽性表達患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；從PCR方面分析，化療結束后15例獲得PCR，占比15.63%；PR、ER陰性表達患者PCR率高于陽性表達患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 NCT前后Ki-67、PR、ER、HER-2表達變化除去15例PCR，NCT前后PR、ER陽性率及HER-2過表達率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；NCT后Ki-67陽性率低于NCT前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

新輔助化療是一種全身性治療，是從局部手術轉向局部治療與全身性治療相結合的綜合治療手段，是一種效果較佳的治療手段[5-6]。其中NCT是當前治療乳腺癌的標準治療方法之一，可將微小轉移病灶消滅于萌芽狀態，降低原發灶的腫瘤負荷，并可作為預測化療藥物敏感性的重要方法[7-8]。然而并非所有患者在接受NCT后均可取得理想的控制效果，且其中機制尚不十分清楚，尋找一種可靠的分子標記物準確反映乳腺癌NCT的效果十分必要。

表2 NCT前后K i-67、P R、E R、HE R-2表達變化[n（%）]

本研究通過檢測Ki-67、PR、ER、HER-2水平預測NCT治療乳腺癌的療效，結果顯示，NCT后Ki-67陽性率低于NCT前，表明NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子表達，Ki-67可作為預測NCT治療乳腺癌患者療效的重要指標。Ki-67存在于細胞分裂周期的G1后期、S、G2和M期，但在G0期細胞不表達，被廣泛應用于了解腫瘤細胞增殖的標記物[9-10]。Ki-67與多種惡性腫瘤的發生、種植、浸潤、轉移有關，表達率越高，遠處轉移率越高，惡性程度越高[11-12]。本研究結果顯示，化療結束后15例獲得PCR，占比15.63%；PR、ER陰性表達患者PCR率高于陽性表達患者。表明PR、ER陰性表達患者可獲得更高PCR。分析原因可能是乳腺癌為激素依賴性腫瘤，其生長依賴于激素PR、ER，PR、ER陰性的乳腺癌患者發展快，分化差，對NCT敏感度好，能夠從NCT中獲益更多。此外，HER-2是一種跨膜糖蛋白的原癌基因，與腫瘤生長、分化、增殖密切相關[13]。大量研究顯示，HER-2過表達患者對NCT及分子靶向治療反應性好，可獲得更好的PCR[14-15]。但本研究結果顯示，HER-2過表達與非表達患者間有效率和PCR率比較，差異無統計學意義。分析原因可能與本研究樣本量較少有關，今后可擴大樣本量做進一步研究。

綜上所述，NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子水平，PR、ER陰性患者可獲得更高PCR，Ki-67、PR、ER對預測NCT治療乳腺癌療效具有一定的價值。