糖尿病視網膜病變患者應用雷珠單抗聯合眼底激光治療對CMT、BCVA水平的影響觀察

曾歡，謝寶恩，伍芳玲，黃睿，何永紅

（贛州市南康區第一人民醫院，贛州 341400）

糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，臨床多采用全視網膜光凝術(Panretinal Photocoagulation，PRP)進行DR的前期治療，利用激光的熱效應促使視網膜部分組織發生變性凝固、萎縮，減少耗氧量，從而達到降低視網膜新生血管增生的目的[1]。然而受病情進展、激光治療期間視網膜血管壁收縮等影響，容易發生玻璃體積血等并發癥，部分患者可能無法完成PRP治療；另外PRP為有創療法，治療期間也可能引起血管增生[2]。雷珠單抗是一種人源化小鼠抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體的衍生物，具有抑制新生血管生成的作用，在臨床DR中應用廣泛[3]。本研究觀察玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PRP治療DR的效果，以期了解玻璃體腔注射雷珠單抗在DR治療中的應用優勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月至2021年3月醫院就診的DR患者54例作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各27例。觀察組27例54眼中，男12例24眼，女15例30眼，年齡34~63歲，平均（53.75±5.96）歲，糖尿病平均病程（9.44±1.98）年，16例合并黃斑水腫；對照組27例54眼中，男14例28眼，女13例26眼，年齡33~63歲，平均（54.55±5.87）歲，糖尿病平均病程（8.92±1.86）年，14例合并黃斑水腫。兩組患者進行性別比、年齡、平均病程比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。納入標準：符合中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南》中糖尿病診斷標準[4]；符合中華醫學會眼科學會眼底病學組《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》中DR診斷標準[5]；患者和家屬對本研究的內容了解后簽署知情同意書；Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上可以進行PRP治療的患者；年齡在30~65歲的患者。排除標準：凝血功能障礙者；伴有原發性心、肝及腦等系統疾病者；無角膜炎、急性淚囊炎等其他眼部疾病者或存在引起視網膜水腫的其他眼部疾??；入組前3個月血糖控制欠佳；未完成臨床治療，中途退出；進展為需行玻璃體切割術治療的增殖晚期DR。

1.2 方法 對照組：采用PRP治療。將血糖控制在目標范圍：空腹血糖＜6.5 mmol/L、餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L；采用科林532 nm波長眼底激光光凝儀進行治療：復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后，取鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，于全視網膜鏡下實施有效激光治療。光斑移動的順序如下：視網膜血管弓外→赤道外周邊視網膜→視盤鼻側及其上下方(距視乳頭＞1.5 mm)→眼底后部血管弓及距離黃斑3.0 mm之外，設置為單點模式，光斑直徑200~500μm、激光能量200~300 mW、曝光時間0.2~0.5秒、光斑能量反應在Ⅱ~Ⅲ級，光斑間隔1~1.5個光斑直徑，總量不少于1600~2000個光凝點，分3~4次完成整個激光治療過程，兩次間隔時間為1周。

觀察組在進行PRP治療1周后經玻璃體腔注射雷珠單抗，具體方法如下：治療前3天使用左氧氟沙星滴眼液，4次/天。術中常規消毒鋪巾，沖洗結膜囊后用鹽酸丙美卡因進行表面麻醉，開瞼器開瞼，于顳上方距角鞏膜緣后3.5 mm處垂直鞏膜表面進針，向玻璃體腔內注射雷珠單抗0.5 mg/0.05 mL，出針后棉簽壓迫2~3分鐘，使用紅霉素眼膏涂結膜囊，包扎術眼，手術共進行3次，間隔時間為4周。手術完成后監測眼壓，術后3天繼續使用左氧氟沙星滴眼液常規點手術眼，4次/天。

1.3 觀察指標 （1）CMT：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用光學相干斷層掃描儀（OCT）檢測CMT情況，掃描儀以黃斑中心凹為中心向六條子午線方向進行掃描，檢測出中心視網膜平均厚度，重復檢測3次，取平均值。（2）BCVA：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用國際標準對數視力表為檢測基準對BCVA進行觀察，用小數記錄法記錄。（3）MD：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用全自動電腦視野計行中心30°視野檢查，固視丟失率＜20%，假陰性及假陽性率均＜30%。

1.4 統計學處理 采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后CMT比較 兩組患者治療前、治療1月CMT比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

表1 兩組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

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2.2 兩組患者治療前后BCVA比較 兩組患者治療前、治療1月BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著高于治療前（P<0.05），且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較（±s）

表2 兩組患者治療前后BCVA比較（±s）

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2.3 兩組患者治療前后MD比較 兩組患者治療前、治療1月MD比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后MD比較（±s，d B）

表3 兩組患者治療前后MD比較（±s，d B）

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3 討論

DR是一種嚴重致盲性疾病[6]，據研究調查，糖尿病患者中約23%會形成DR[7]。視網膜部分組織發生缺氧、眼部血管微循環障礙導致缺血等是DR發生的重要原因[8]；糖尿病往往伴隨胰島素抵抗，胰島素代謝異?？稍斐裳劢M織血管、組織等發生改變，造成血管內皮細胞功能異常，上述變化可導致新生血管產生，而新生血管及增生的纖維組織牽拉視網膜，引起視網膜脫離，從而影響患者的視力，嚴重者甚至失明[9]。

PRP是治療DR的常用手段，激光治療期間，視網膜色素上皮吸收激光能量，能量轉化為熱量，該部分升溫后可使蛋白質凝固變性導致組織萎縮，替換了消耗血氧較高的視桿、視錐細胞，降低視網膜耗氧量，進而達到減少新生血管形成的目的[10]。單次大量視網膜激光治療容易誘發炎癥反應，加重黃斑水腫，故本研究采用分次PRP治療。然而，臨床實際中發現，PRP治療期間可能引起Bruch膜破裂，造成新生血管增生，在臨床治療DR治療中存在一定局限性，嚴重者可能出現PRP治療中斷的情況。雷珠單抗是一種人源性的重組單克隆抗體片段，因血管內皮生長因子A（VEGF-A）和VEGFR-1和VEGFR-2受體結合會造成與血管內生長因子有關細胞大量增加并產生新生血管，新生血管增加到一定量就會出現視網膜水腫、出血及滲出，而雷珠單抗的具體作用是它與VEGF的異構體具有較高的親和力，本該與VEGF-A結合的兩種受體與藥物結合導致VEGF-A無法與受體結合，從而降低了新生血管的生成，該藥物早先用于治療年齡相關性黃斑變性，后期依次獲批的適應癥說明其對治療因新生血管形成引起的視網膜及脈絡膜病變亦十分有效，且目前抗VEGF被推薦為糖尿病性黃斑水腫一線治療方式，可有效改善CMT值，而最終提高患者視力。

本研究研究結果顯示，兩組治療后在3月、5月時檢測的CMT、BCVA、MD水平情況均有改善，且觀察組改善更加顯著（P＜0.05），說明玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PRP治療DR在降低CMT和改善視力水平方面更具優勢。潘竹娟等[11]指出，PRP聯合雷珠單抗、曲安奈德兩種藥物玻璃體腔注射治療可以有效改善BCVA、CMT，且未發現青光眼、眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥，與PRP單獨治療相比更安全有效。鄒紅等[12]指出，PRP聯合雷珠單抗治療DR可以在一定程度上改善患者的黃斑水腫；本研究結果與上述研究結果一致。本研究兩組治療前和治療1月CMT、BCVA、MD比較有所改善，但差異無統計學意義（P＞0.05），考慮單純PRP治療Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上DR，引起相應病理生理改變，部分患者可表現為短期內反應性黃斑區水腫加重及視敏度輕度下降，故早期病情控制效果欠佳，短期內無法顯著改善黃斑水腫、視力水平，單一短期臨床應用存在局限性。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PRP治療DR能夠發揮相互協同作用，可以有效改善患者最佳矯正視力和平均視野缺損，減少黃斑中心凹視網膜厚度。本研究局限之處在于樣本量少，研究時間短，臨床研究結果可能存在偏倚，后續有待進一步開展大范圍、多中心、前瞻性研究，提高研究結果客觀性。