宮頸高級別鱗狀上皮內病變錐切術后接種HPV疫苗預防復發的臨床研究

汪美容，舒寬勇，謝彤，王藝

（1.江西省婦幼保健院健康管理體檢科；2.腫瘤科，南昌 330006）

宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL），被認為是進展為宮頸浸潤癌的第一步[1]，如果不能及時發現或者治療很容易發展成浸潤癌[2]。臨床上對CIN2及以上癌前病變的治療主要是保守生育功能的宮頸錐切術，經過錐切術后，去除CIN病灶，可以阻斷宮頸浸潤癌的發展，但其術后仍存在病灶殘留和疾病復發的風險[3]。有報道[4-5]顯示CIN宮頸錐切術后兩年內復發率約為1%～25%不等。因此治療后除需密切隨訪外，如何減少疾病復發也至關重要。近期Joura EA[6-8]等研究表明向宮頸CIN2-3錐切術后的患者提供HPV預防性疫苗，能有效預防CIN2-3的復發。雖然預防性HPV疫苗國內也已經大規模用于臨床且對相關型別生殖道癌前病變和癌預防效果顯著[9-10]，但對其預防復發的研究國內尚無相關報道。本研究旨在探討宮頸高級別鱗狀上皮內病變錐切術后的患者接種二價HPV疫苗能否有效降低疾病的復發。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2019年1月至2020年1月體檢篩查經病理組織確診為宮頸高級別鱗狀上皮內病變（CIN2-CIS）并行宮頸冷刀錐切術，年齡21~45歲，257例患者進行隨訪觀察。其中110名患者自愿接種進口二價HPV疫苗，按0/1/6程序進行接種；未接種HPV疫苗患者147例。

1.2 方法 有其他惡性腫瘤、免疫缺陷等患者；因故未能按時隨訪或失訪者；術后子宮切除患者均排除在外。錐切術后3個月、6個月、12個月、18個月對患者行人乳頭瘤病毒（HPV）和宮頸液基細胞學（TCT）檢查。 如果HPV檢測陽性，或細胞學檢查顯示非典型意義的鱗狀上皮細胞（ASCUS）及以上，則進行陰道鏡檢查，活檢或宮頸管取樣組織經病理學診斷。治療后3個月檢查有CIN2以上的病變認為病灶殘余予以排除在外，6個月后則認為是疾病復發。比較術后HPV疫苗接種者與未接種者隨訪期間病變的復發及高危型HPV感染情況。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19統計軟件，計算95%的置信區間，P值均為雙側，當P＜0.05時，差異有統計學意義。接種疫苗和未接種疫苗的患者之間的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結果

2.1 共有257例患者被納入隨訪研究，平均隨訪時間為1.5年。接種疫苗組和未接種疫苗組患者在年齡、CIN分級、切緣陽性情況、HPV16/18相關型別感染差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 257例患者中，隨訪期復發9例（3.50%），組織學檢查顯示CIN2 3例，CIN3 6例。未接種疫苗和接種疫苗組疾病復發分別為7例（4.76%）和2例（1.82%）。術后患者接種HPV疫苗較未接種疫苗患者復發風險降低，為保護因素，但差異無統計學意義（比值比（OR）=0.37；p值=0.571）。但隨訪截止時發現未接種疫苗組高危型HPV感染者14例（9.52%），接種HPV疫苗組3例（2.27%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 剔除切緣陽性后，疫苗接種組復發3例，非疫苗接種組0例，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05）。剔除切緣陽性后高危型HPV感染非疫苗接種組9例（6.47%），疫苗接種組1例（0.96%），差異顯著（P＜0.05）。見表3。

表1 CIN患者臨床基本特征

表2 疫苗接種組與非疫苗接種組隨訪情況比較

表3 切緣陽性剔除后疫苗接種組與非疫苗接種組隨訪情況比較

3 討論

致癌型人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌及其癌前病變發生的主要病因[11]?；谶@些知識，在過去幾十年里，隨著預防性疫苗的開發，一級預防和通過在宮頸篩查中使用初級HPV核酸檢測進行二級預防都取得了重大進展[12]，其次是治療篩查發現的宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL)）[13]。宮頸環形電切術（LEEP）和宮頸冷刀錐切術（CKC）是臨床治療HSIL的主要手段，可將病變組織切除，保留宮頸的解剖功能與結構。但是無論哪種方法還是存在一定的病灶殘留和疾病復發的風險。研究表明影響復發的因素有病變程度、病變面積、術前HPV高載量、切緣受累情況等[14-15]。而減少疾病的復發一直是臨床醫師努力研究的方向。

既然HPV的持續感染是疾病發生發展的基礎，HPV預防性疫苗的接種成功實施顯著降低了宮頸癌的發病率[16]。那么對HPV疫苗作為手術切除后的預防輔助治療是否也能起到一定作用呢？雖然CIN病灶得到治療，低水平持續感染或潛在HPV感染的再激活，或治療后又出現新感染，都有可能再次導致病變復發從而進展為宮頸浸潤癌。自然感染后約50%產生低水平抗體，對再次感染僅僅能提供部分而不是全部的保護[7]。所以經診斷和治療后CIN的婦女接種預防性HPV疫苗，可預防HPV再次感染，從而使疾病復發的風險降低，這在生物學上也是合理的。有學者提出宮頸CIN治療后接種HPV疫苗預防復發的機制可能包括：1.抑制潛伏感染的HPV再激活2.預防新發感染3.增強機體免疫。即CIN治療后的感染可能是既往HPV感染的持續，也可能是新發感染[17]。

目前越來越多的證據支持宮頸高級別病變錐切術后接種HPV疫苗，可降低宮頸病變的復發率。2013年，W.D.Kang[10]等人對737名LEEP術后的婦女進行了回顧性分析，其中360名接種四價HPV疫苗，377名未接種HPV疫苗，復發率分別為2.5%和7.2%。研究顯示錐切術后不接種HPV疫苗是LEEP術后復發的獨立危險因素（p＜0.001）。2018年意大利前瞻性隨機對照研究表示接種HPV疫苗可顯著降低宮頸病變治療后HPV相關疾病的復發[18]。2020年西班牙真實世界研究顯示接種疫苗可使病變持續或者復發的風險降低4.5倍[19]?；诖?，我們對臨床現有資料進行了隨訪探究，包括110名接種了進口二價HPV疫苗的錐切術后患者和147名未接種HPV疫苗術后患者，發現接種HPV疫苗組術后復發率較未接種疫苗組確實有降低，接種疫苗是保護因素（分別為1.82%和4.76%，（OR）=0.37）；但兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。分析原因可能與我院總體術后復發率相對較低，研究的病例總數較少，隨訪時間不夠，限制了疫苗的效力有一定的關系。但值得重視的是隨訪結束時高危型HPV感染率疫苗接種組較非疫苗接種組是顯著下降的（P<0.05），因此我們可以推測，隨著時間的發展，接種HPV疫苗組術后復發率將會明顯下降。

綜上，對現有證據的回顧表明宮頸高級別病變錐切術后的婦女接種預防性HPV疫苗復發風險將會降低，但這也需要更大樣本的前瞻性隨機對照數據來評估其最終的有效性和成本效益，值得探究。