康萊特注射液治療中晚期原發性肝癌84例療效觀察

梁斌，曾敬科，楊智軍，于曉輝，肖梅

（1.江西省贛州市第五人民醫院肝病消化科，贛州 341000；2.聯勤保障部隊九OO醫院消化科；3.中國科學技術大學附屬第一醫院消化科，合肥 230001）

目前原發性肝癌是我國流行病學顯示惡性腫瘤發病的主力軍，按照中醫學范疇歸類屬于“肝積、黃疸、瘢瘕、積聚”等病，該病在惡性腫瘤導致死亡的人群中排名第2位，具有早期不易發現，之后侵襲迅速、轉移快，惡性度高、預后差等特點，多數患者發現時已經處于中晚期，因此失去了根治切除的機會，隨著近年來對中醫中具有抗癌作用中藥的研究發展，原先標準的以放化療為主體的治療中晚期原發性肝癌的方案似乎有所爭議，該方案中肝動脈化療栓塞術最為常用，但該術式目前研究發現對實體腫瘤的臨床緩解作用似乎并不理想，對腫瘤降期作用并不明顯，且可能對機體免疫功能會造成損害[1]，因為有文獻報道伴隨治療時間的增加，該術式有關的不良事件報道持續增加，這引起了對患者術后生存質量的擔憂?？等R特是從草本植物薏苡仁中獲得的天然活性物質為治療的藥理基石，為兩時相多期廣譜抗癌藥，故能有效控制癌細胞惡性增值，激活患者的自身免疫防御，具有抗腫瘤、增強免疫細胞活性的作用，因其良好的藥理學優勢，近年來開始為原發性肝癌治療醫師所關注，取得了可喜的臨床效果[2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2019年1月至2020年4月收治的84例原發性肝癌患者進入實驗研究。納入標準：均符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南(2015年版)》經臨床相關檢查（影像學，病理學，腫瘤標志物AFP）為原發性肝癌；腫瘤分期屬于Ⅱ期至III1期；因各種原因不耐受手術；已告知患者實驗的風險與收益，患者知情同意參加本項研究。排除標準：患者有動脈介入栓塞禁忌癥；心電圖（ECG）檢查顯示異常的患者；患者相關血生化檢查關鍵指標存在問題。選用隨機數字表法將患者選入觀察隊列，一為觀察組（43例患者），二為對照組（41例患者）。觀察組由26例男性，15例女性構成，年齡區間為32～78歲。平均(53.97±7.36)歲。對照組由男性27例，女性17例組成，年齡區間為35～76歲，平均(52.76±7.74)歲；兩組患者臨床相關數據資料進行統計分析，發現差異無統計學意義(P＞0.05)，達到實驗控制要求。

1.2 方法 我們使用康萊特注射液 (批號為Z10970091)對觀察組患者進行治療，輸入方法采用靜脈滴注，200 mL,一日一次，連續使用21天，之后停藥5天，26天為一標準療程，總計2個療程。對照組患者采用股動脈穿刺，插管注入碘化油5 mL（煙臺魯銀藥業，批號為H37022398）的灌注造影劑，介入尋找超選肝動脈，以此作為切斷腫瘤供血來源，注射卡鉑100~300mg（批號為H10920028）+表柔比星10~30mg（批號為H19990280），再用PVA或微球栓塞遠端肝內腫瘤動脈,間隔用藥28天為一療程，同樣也是2個療程。兩組患者的臨床治療觀察終點統計數據包括臨床治療有效患者比例、生存質量(Karnofsky)評分，認定為本實驗治療手段引起的相關不良事件的病例數，收集數據后進行卡方分析，明確是否差異有統計學意義。

1.3 觀察指標 兩組患者早期臨床治療有效率、臨床癥狀改善情況、生存質量(Karnofsky)評分、AFP波動情況、認定為本實驗治療手段引起的相關不良事件的病例數以及生存率。以公認的WHO腫瘤治療評價標準[3]為參考作為早期臨床治療有效率判定基準，分為完全緩解(CR)：所有現有技術無可測量的病灶。部分緩解(PR)：能測量病灶直徑相對上次測量時減小50%以上。穩定(SD)：病灶相對于上次測量變化不大，直徑變化幅度-50%~+20%，沒有新轉移灶出現。進展(PD)：原有病灶直徑較前增大，或新的轉移病灶被監測到。有效率=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)。

以權威的世界衛生組織(WHO)發布的評估方法為基準，即關于實體腫瘤的臨床癥狀改善標準確定患者是否癥狀改善：顯著改善定義為分值較前下降60%及以上；改善定義為分值較前下降30%及以上；無改善定義為分值下降小于30%。

選用Karnofsky評分[4]作為本次實驗患者的生存質量是否提高的判定標準，提高：評分較前+10以上；穩定：評分變化幅度不超過10。下降：評分較前-10以上。改善率等于提升率和穩定率之和。

實驗室血AFP檢查：統一用VDE全自動電化學發光免疫分析儀（瑞士公司制），試劑盒(天津君瀾制，批號20121523)進行同質化測定，2組患者測量前日晚開始禁食，于測量日清晨空腹同一時刻采取靜脈血3 mL并提取血清進行測定。

生存率以接受治療為開始，6個月、12個月時對患者進行生存隨訪并記錄生存率。

1.4 統計方法

我們選用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用[n（%）]表示，行x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床治療有效率對比 早期臨床治療有效率觀察組為76.74%．對照組為53.66%，兩組數據行卡方檢驗，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床治療有效率對比[n(%)]

2.2 臨床癥狀改善情況

觀察組臨床癥狀改善率為79.07%。顯著高于對照組56.10%，二者差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 臨床癥狀改善情況[n(%)]

2.3 兩組患者治療結束后的生存質量對比 生存質量改善率在觀察組治療結束后為79.07%．對照組為58.54%．比對兩組患者相應數據的差異，認為差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療結束后的生存質量對比[n(%)]

2.4 實驗室血AFP檢查 兩組患者血生化指標AFP均有不同程度下降，與本組治療前對比，差異具有統計學意義；但是對照組患者血生化指標AFP下降更明顯，與觀察組對比差異具有統計學意義。見表4。

表4 兩組患者血生化指標A F P改善情況

2.5 兩組患者的不良反應發生情況對比 觀察組出現食欲減退、嘔吐反胃、寒戰發熱、肝區脹痛、白細胞下降、肝功能異常等不良事件的例數與對照組進行統計分析，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.6 生存率 生存率觀察組65.12%顯著提高，與對照組46.34%對比差異有統計學意義。見表6。

3 討論

由于早期癥狀的非特異性，因此早期發現早期診斷實際較為困難，因此患有原發性肝癌的患者多數一出現癥狀進行檢查就是中晚期，腫瘤分期高或者肝功能惡化達不到child c級而未獲得手術機會，臨床常采用全身化療或介入化療治療，但效果均不理想，并且可能引發消化道反應、肝損害以及機體免疫功能損害[5-6]。本研究使用的康萊特注射液是以中藥薏苡仁的天然活性成分為治療藥理基石，為兩時相多期廣譜抗癌藥[7]，可以有效阻斷腫瘤細胞周期中處于M時相細胞、G2時相細胞分裂，同時減少S期細胞占總體腫瘤負荷的比例，從而控制細胞增殖減少在腫瘤細胞中DNA合成量，DNA合成減少則腫瘤細胞增生減少，并間接推動肝臟腫瘤細胞不可逆性凋亡[8-11]?？等R特不僅可以直接作用于癌細胞，高效抑殺癌細胞，還可以為機體提供能量和營養，提高機體整體免疫功能。來源于動物實驗中的數據提示，康萊特對多種在裸鼠模型上建模的移植性腫瘤和取材于人體腫瘤細胞的瘤株均有明顯的生長抑制作用。此外，令人矚目的是康萊特注射液似乎有一定的解熱鎮痛、減毒療毒效果。肝癌屬于中醫的肝積、氣滯血瘀的范疇，康萊特注射液在治療時充分發揮清熱解毒，抗瘤抑瘤的功效。

表5 兩組患者的不良反應發生率對比[n(%)]

表6 兩組患者生存率對比[n(%)]

本實驗臨床治療有效率觀察組為76.74%，對照組為53.66%，兩組數據進行卡方檢驗，差異有統計學意義(x2=4.948，P<0.05)，據此而言，康萊特注射液對中晚期原發性肝癌患者治療的臨床效果較為肯定。臨床癥狀緩解率在觀察組治療后測定為79.07%，對照組為56.10%，二者差異有統計學意義(x2=5.078，P<0.05)。生存質量評分提高率在觀察組為79.07%，對照組為58.54%，對比兩組患者結果差異，認為差異有統計學意義(x2=4.140，P<0.05)；分析認為與介入化療損害患者機體免疫系統、對肝臟產生一定損害作用等有關，可能與康萊特注射液激活患者機體抗腫瘤免疫細胞活性，有利于抑制和殺死癌細胞，從而一定程度上減少原發性肝癌患者實體腫瘤負荷，因此可以讓患者的生存質量得到優化。血清中的AFP屬于糖蛋白分子，是原發性肝癌診斷最常用的血清學腫瘤標志物，可靈敏地反映肝臟受腫瘤壓迫侵襲后肝細胞再生和自我修復狀態，是早期發現，早期篩查，早期診斷原發性肝癌最有價值的特異性血清學指標[12]，本研究實驗室血AFP檢查治療前后對比具有統計學意義，與對照組對比亦有統計學意義。肝細胞癌變時，恢復了產生血清甲胎蛋白(AFP)的功能，腫瘤進展時AFP在血清中會爆發式增加，通過康萊特注射液治療后，有效抑制新生血管，并且抑制肝癌細胞的分裂和增殖，患者肝功能恢復，從而血清甲胎蛋白(AFP)會有明顯的降低，明顯提高患者的生存率。本研究觀察組患者出現食欲減退、嘔吐反胃、寒戰發熱、肝區脹痛、白細胞下降、肝功能異常等不良事件的例數與對照組相比，發現觀察組不良事件數明顯減少，組間差異有統計學意義（x2=14.191，7.110，13.260，6.526，13.760,8.325，P<0.05），這可能是由于其天然活性成分可激活免疫細胞活性，例如IL-2以及NK細胞等具有抗腫瘤作用的細胞，提高吞噬細胞吞噬負荷，促進來源于脾臟的淋巴細胞活化增殖，從而提高患者整體免疫防御功能及非特異性抗感染能力[13]。由此可見，康萊特注射提高生存質量，與肝動脈介入栓塞對比，還能對化療導致的不良反應如肝功能不全，骨髓造血障礙，消化道不適反應進行有效抑制，提高治療安全性、有效性。本研究還對兩組患者進行了隨訪觀察，觀察二者分別治療后6個月、12個月的生存率，研究顯示康萊特在預后生存期的延長方面達到我們的預期效果，其差異有統計學意義。

綜合上述研究我們認為康萊特注射液靜脈滴注更有效改善原發性肝癌患者的生存質量，降低不良事件的出現幾率，延長預期生存時間，是臨床治療中晚期肝癌的一種切實有效的方法，值得推廣和應用。