燒（創）傷患者凝血功能的研究現狀

徐 雯 趙一璠（綜述） 李萌萌（審校）

（1.解放軍總醫院第四醫學中心麻醉科，北京 100048；2.山西醫科大學麻醉學系，山西 太原 030000）

隨著醫療技術的進步，燒（創）傷患者救治率明顯提高。大面積燒傷患者的自身免疫反應、創傷后應激及液體復蘇等因素對凝血功能的影響關乎救治成敗。臨床研究顯示，燒（創）傷患者出現凝血功能障礙是其死亡的獨立影響因素[1]；早期凝血功能的保護可明顯降低大面積燒傷患者病死率[2]。本文對圍術期燒（創）傷患者凝血功能變化的病理生理學機制及其防治措施進行系統綜述。

1 燒（創）傷患者凝血功能改變的病理生理學機制

生理環境下，凝血和纖維蛋白溶解系統處于動態平衡，維持血液在血管內流動；當血管內皮損傷后，局部血管收縮，激活凝血系統形成血栓，以確保血管完整性。同時，生理性抗凝系統啟動并與纖維蛋白溶解，防止血凝塊增大和凝血過程蔓延。這種動態平衡至關重要，一旦被打破，將會引起出血或血栓形成風險增加。如創傷性凝血?。╰rauma induced coagulopathy, TIC）[3]就是嚴重創傷導致的，以機體凝血與纖溶系統失衡、出血及血栓形成高風險為特點的凝血障礙性疾病。燒（創）傷患者凝血功能的改變與燒（創）傷后組織炎性反應、微血管損傷及圍術期應激等相關[4]。

1.1 組織損傷相關的凝血功能改變 燒（創）傷后組織損傷激活內皮系統、血小板和免疫系統，產生炎性介質，影響纖維蛋白原和凝血酶的生成，并損害血小板功能，導致凝血塊形成不足，纖維蛋白溶解增加，進一步損害凝血功能。Szczesny等[5]在嚴重燒傷小鼠模型中發現，組織損傷影響線粒體DNA等內源性損傷相關分子模式（DAMP），釋放雙鏈RNA（dsRNA），與外源性病原體相關分子模式（PAMP）如脂多糖（LPS）和肽聚糖一起誘導血管通透性改變。血管內皮細胞因燒傷引起的組織損傷而被激活，內皮損傷導致血管通透性增加，使循環內液體滲漏、炎性反應加重，機體呈高代謝狀態，并在急性期后持續存在，最終可能發展為全身炎癥反應綜合征（SIRS）[6]。SIRS與機體脈管系統和外周組織的免疫凝血病相關，驅動細胞因子風暴和炎癥級聯反應，白細胞募集到多個臟器，可能是多器官功能障礙綜合征（MODS）的原因之一，并影響燒傷后組織修復、感染甚至死亡等不良轉歸[7]。Gibson等[8]發現，與健康受試者相比，87%燒傷患者傷后72 h出現類似SIRS樣表現，炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β和補體激活標志物過敏毒素（C5a）升高，白細胞活化標志物可溶性L-選擇素減少。炎性因子，特別是IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子早在2004年已被證實可促進機體凝血過程[9]，而補體激活參與機體凝血可能與接觸系統有關。接觸系統是由凝血因子Ⅻ（FⅫ）、血漿激肽釋放酶（PK）和高分子量激肽原（HK）組成，HK將PK連接到FⅫ表面，兩者相互切割成FⅫa和PKa并相互激活，PKa將FⅫa截短，消除其凝血潛力；補體1抑制劑（C1-INH）控制這兩種酶，而FⅫ與組織型纖溶酶原激活物（t-PA）有同源性，一定程度上FⅫ和t-PA在生化上可互換，補體1抑制劑缺乏型遺傳性血管性水腫（HAE-C1-INH）發作期，可見纖溶酶原激活，因此，補體激活作為全身炎性反應的另一重要標志，與凝血激活和纖溶酶激活密切相關[10]。以上研究是燒傷后早期（即復蘇期）凝血功能激活的病理生理學基礎。Lavrentieva等[11]對45例重度燒傷患者的研究發現，其血漿凝血酶原片段1.2（F1.2）、D-二聚體及凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)水平升高，而抗凝血酶（AT）濃度下降，提示凝血酶形成和纖維蛋白降解增加，AT消耗增加和血栓形成增強。燒傷后引起纖溶酶活化和纖維蛋白溶解，使患者血液循環中纖溶酶原水平降低，早期抑制纖溶酶激活能減少受損肌肉中核因子（NF-κB）信號傳導，從而減輕SIRS的發展，而SIRS是燒傷患者血栓形成和MODS的關鍵驅動因素[8]。

1.2 微血管損傷相關的凝血改變 燒傷后炎性反應失調，微血管通透性增加導致彌漫性毛細血管滲漏，循環中蛋白質、電解質和血漿損失致低血容量性休克，器官灌注不足，組織缺氧是燒傷患者休克的主要原因[7]。長時間缺氧可致代謝性酸中毒，組織中乳酸堆積，人體酸堿緩沖系統紊亂，凝血酶活性被抑制，生成減少，血小板功能下降、加快纖維蛋白原降解，進一步影響患者凝血功能。在一項對37例重度大面積燒傷患者休克期凝血功能的回顧性研究中，對活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原降解產物(FDP)及總燒傷面積(TBSA)模型評分，應用受試者工作特征曲線(ROC)分析該模型的預測效果，結果顯示最佳閾值為-0.879 4；評分高的患者，死亡風險顯著增加。提示，休克期患者纖溶活性增強，凝血功能以促凝和凝血障礙為特征[12]。一項對129例大面積(＞50% TBSA)成人燒傷患者早期凝血病的研究發現，30%的患者燒傷后10 h內出現急性燒傷后凝血病(acute burn-induced coagulopathy,ABIC)，燒傷面積越大，微血管滲漏越嚴重，休克風險越高，其凝血功能障礙發生率亦隨之增加[13]。燒傷面積也是衡量患者預后的重要指標。Taylor等[14]對美國燒傷協會國家燒傷資料庫2000—2013年收治燒傷患者研究發現，燒傷面積每增加1%TBSA，住院時間增加1 d；并隨年齡增長和吸入性損傷的存在而延長。Keyloun等[15]對158例燒傷患者回顧性研究還發現，吸入性損傷增加內皮功能障礙，與早期持續低纖溶相關。

1.3 圍術期相關凝血功能的改變 圍術期手術對患者凝血功能的影響是多方面的。燒（創）傷手術時間長，清創、切痂植皮、取皮等手術操作中有出血和滲血等顯性和隱性失血，尤其在休克復蘇期需補充大量晶體或膠體液，血液成分補充不足，將造成血液稀釋，血小板、凝血因子和紅細胞濃度降低，引起稀釋性凝血病。而圍手術期輸血與患者靜脈血栓發生相關。一項對脊柱外科手術患者薈萃分析發現，術中輸血量與術后靜脈血栓發生呈正相關[16]。另外，圍術期患者體溫與凝血功能直接相關。一項體外研究在不同環境溫度下（37.0 ℃、32.0 ℃、24.0 ℃、18.0 ℃和13.7 ℃）觀察健康志愿者血液樣本，檢測血栓彈力圖和血小板功能變化發現，隨溫度降低，血小板功能明顯下降[17]。Mitrophanov等[18]對健康志愿者血液標本作體外低溫誘導，使其處于31 ℃、34 ℃、37 ℃環境中，進行凝血酶生成測定，發現體溫過低，凝血酶生成開始時間和凝血酶峰值時間明顯延長。燒傷后患者在救治中，要求損傷部位皮膚即刻冷卻降溫，加上轉運就醫過程中患者體溫下降明顯，受損皮膚體溫調節功能喪失，同時機體處于受傷后持續高代謝狀態，也進一步增加散熱；隨著液體復蘇的開始，低體溫發生率明顯增加。Ziegler等[19]回顧性分析144例燒傷面積≥15%TBSA患者發現，60.3%的患者入院時體溫低于36 ℃，其中31.9%的患者體溫低于34.5℃；嚴重低體溫與院內死亡相關。 燒傷患者圍術期除稀釋性凝血病外，低體溫亦會加重其凝血功能紊亂。

2 燒（創）傷患者凝血功能監測

臨床常用監測凝血功能的方法，包括常規凝血功能檢測、血栓黏彈性檢測及血小板檢查，其中常規凝血功能檢測包括凝血酶原時間（PT）、APTT、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體等。常規凝血功能檢測費用較低，是臨床篩查凝血功能異常的主要方法，但不能反映患者凝血功能的動態變化。

近幾年，血栓黏彈性檢測逐漸應用于臨床，可及時檢測患者凝血功能，包括血栓彈力圖(TEG)和旋轉血栓彈力圖(ROTEM)，用于評估初始血凝塊形成到血凝塊溶解的血液動態變化過程，可在短時間內量化血凝塊形成和降解過程，提供血塊起始、進展、強度和纖溶數據[20]。目前國內多應用TEG，ROTEM在歐洲多見，雖然都是基于黏彈性實驗，但其實驗原理和參數設置不同，結果也不能互相比較。TEG是基于機電轉導系統，而ROTEM則是基于光學檢測系統。TEG中反應速率R值(min)與ROTEM中凝血時間CT值(s)均是指走線到達2 mm振幅的時間，代表參加凝血開始過程凝血因子的綜合性作用；TEG中動力學時間K值(min)與ROTEM中凝塊形成時間CFT值(s)均是指凝塊振幅從R值或CT值達到20 mm所需時間；兩者均有α角，指血凝塊形成點到描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角；ROTEM中A10值是指CT后10 min達到的振幅，而TEG中沒有此參數；TEG中最大振幅MA值(mm)與ROTEM中最大凝塊硬度MCF值(mm)均是指血凝塊的最大強度；TEG中LY30值(%)是達到MA后30 min發生的TEG曲線下面積減少百分比，而ROTEM中LI30值(%)是指檢測到CT后30 min測量振幅時的剩余凝塊百分比；TEG中LY60值(%)指達到MA后60 min發生的TEG曲線下面積減少百分比，ROTEM則無該參數；ROTEM中最大裂解率ML值(%)指測量期間相對于MCF達到的纖維蛋白溶解程度（凝塊硬度損失百分比），而TEG中無該參數[21]。一項嚴重燒傷患者凝血功能的研究報道，燒傷后前兩周，凝血酶生成速度和凝血酶峰值隨時間增加而增加；傷后1周達到峰值，凝血酶生成測定和ROTEM均提示患者處于高凝狀態，但常規凝血檢測值仍在正常范圍[22]。TEG和ROTEM用于燒（創）傷患者明顯優于常規觀察指標PT和APTT，尤其在圍術期成分輸血等方面可提供更為精準的指導意見[23]。由于其價格較貴，不作為常規凝血功能篩查指標，但在圍術期患者中的應用已作為液體復蘇和循環管理不可或缺的檢測項目。

血小板檢查包括血小板數量及血小板功能的檢測，評估血小板質量及數量。一項回顧性研究發現，燒傷早期循環中血小板數量減少，并隨著燒傷時間進程而變化[24]，這與燒傷后血小板活化、聚集及消耗，液體復蘇致血液稀釋等有關。Karki等[25]對157例20%～70%TBSA燒傷患者的研究顯示，61.1%的患者發展為膿毒癥，其傷后第1、3、7天紅細胞體積分布寬度(RDW)、血小板計數和血小板比容值可預測傷后第3天患者病死率及膿毒癥發生概率。一項590例燒傷面積≥30%TBSA患者120 d隨訪數據的回顧研究發現，死亡者第3天和第7天血小板體積分布寬度(PDW)和PDW/血小板比率顯著高于存活者，是嚴重燒傷患者120 d病死率的獨立危險因素[26]。對于既往患有出血性疾病、血小板減少癥、血小板功能減退及需要長期使用抗血小板藥物來治療的患者，術前評估血小板功能很重要。

3 改善燒（創）傷患者凝血功能的措施

3.1 液體復蘇中的保護措施 急性燒傷后患者貧血的病因是多方面的，包括創傷導致的失血、未愈合創面的慢性出血、手術切除區域和供皮區滲血、多次抽血進行實驗室檢查、造血功能降低、高代謝反應、復蘇期血液稀釋等，需要通過補充造血原料或輸血來維持循環穩定，保護凝血功能[23]。2019年發布的歐洲創傷后大出血和凝血障礙管理指南（第5版）建議，對低血壓的出血性創傷患者使用等滲晶體液（證據等級1A級）、平衡電解質溶液，并避免使用氯化鈉溶液（證據等級1B級），考慮到對止血的不利影響，建議限制膠體液的使用（證據等級1C級）[27]。也有研究報道，燒傷患者早期應用新鮮冰凍血漿進行抗休克治療，可明顯降低患者病死率[28]。多項回顧性研究指出，燒傷面積、患者年齡、感染、手術等均是燒傷后患者輸血的影響因素[4,29]。在比較燒傷患者不同輸血策略的多中心雙盲隨機研究中發現，應用限制性輸血策略（Hb＜70 g/L）的患者，轉歸明顯優于自由輸血（Hb＜100 g/L）患者，其術后肺炎、尿路感染、傷口感染、MODS等事件發生的概率及病死率有所降低，但在住院時間、ICU滯留時間、傷口愈合等方面無明顯差異[30]。3.2 成分輸血的使用 將全血分離成血液成分制品和血漿蛋白制品，根據需求輸注相應血液制品，這一過程被稱為成分輸血，其在臨床中的廣泛應用明顯提高了輸血效率，節約了血液資源，減少了輸血相關不良反應。

燒傷患者休克復蘇期，稀釋性凝血病與消耗性凝血功能障礙均導致凝血因子減少，及時補充凝血因子至關重要。一項薈萃分析表明，補充重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）可減少非心臟手術患者圍術期失血，降低輸血需求[31]。在燒傷患者大容量液體復蘇中，儲存血液的抗凝劑枸櫞酸鹽會通過螯合鈣導致嚴重低鈣血癥，而鈣離子在凝血級聯反應中起著關鍵作用。正常輸血誘導的低鈣血癥（Ca2+＜0.9 mmol/L 或血清總Ca2+＜1.87 mmol/L）需及時補充鈣劑。Wang等[32]在一項關于583例髖部骨折老年患者的研究中發現，與正?；颊呦啾?，低鈣血癥患者總失血量明顯增加，輸血率增高。

燒傷患者血小板減少通常發生在燒傷后3～5 d。Pidcoke等[33]發現，燒傷患者存在功能性血小板缺陷。盡管術前凝血因子Ⅷ水平在正常值高限，手術過程中，凝血因子Ⅷ不斷被消耗，血小板計數也會下降。一項針對100例失血性休克成人創傷患者的臨床隨機研究發現，補充精氨酸加壓素可顯著減少創傷后前48 h內輸血量，減少深靜脈血栓發生率，且不增加并發癥及病死率[34]。

燒傷后患者的纖維蛋白原水平在傷后24 h內升高，并高水平持續數周[35]。氨甲環酸(TXA)目前在臨床上廣泛應用，它是一種合成的賴氨酸類似物，能競爭性抑制纖溶酶原，從而抑制其與纖維蛋白結合，降低纖維蛋白溶解度，提高血凝塊的耐久性，減少出血[36]。

3.3 體溫管理 在燒（創）傷患者凝血功能保護方面，體溫管理不容忽視。燒傷手術中，通常依靠提高手術室內溫度、空氣加熱裝置、加熱墊及靜脈加溫輸液裝置維持患者核心溫度在36～38 ℃。有研究建議，對手術時間30 min以上的患者進行主動加溫，以預防圍術期低體溫的發生[37]。而大面積燒傷患者，保持術中穩定的體溫較困難，因為空氣和溫水循環等裝置效能較差。2018年一項調查發現，北美洲98.1%的燒傷中心通過增加手術室環境溫度來維持患者核心溫度，且環境溫度的提高也是降低燒傷患者基礎代謝率的有效方法[38]。除以上常規溫度管理外，Furrer等[39]對重度燒傷患者使用新型食管換熱管(EHT)有一定臨床效果，當使用EHT治療時，患者體溫以0.07 ℃/min(4.2 ℃/h)速度上升，但接受常規保溫（包括空氣加熱裝置、加熱輸液和過熱手術室）時，體溫卻以0.03 ℃/min(1.8 ℃/h)的速度喪失。EHT更多的臨床效果尚需進一步系統研究來證實。

綜上所述，燒（創）傷患者凝血功能受多因素影響，對其病理生理學機制的了解、圍術期凝血功能的精準監測及術中有效的體溫保護，是提高燒（創）傷患者救治率、使患者早日康復的必要措施。