脂肪肝
——一個極具挑戰性的疾病

焦洪波， 常 冰， 王炳元

1.內蒙古通遼市傳染病醫院慢性肝病科，內蒙古 通遼 028000；2.中國醫科大學附屬第一醫院消化內科

肝臟脂肪變簡稱為脂肪肝，它是指肝臟組織中超過5%的肝細胞發生脂肪變，或者脂肪重量超過肝臟濕重的5%，即可稱為脂肪肝，因此，脂肪肝是一個病理學的概念。所有研究者均以此來定義脂肪肝，但真正能夠取得病理學檢查的患者寥寥無幾。如果這個根本問題無法解決，對臨床醫師診斷和治療脂肪肝帶來了極大的挑戰。

1 脂肪肝的定義比較模糊

脂肪肝的經典病因包括飲酒、肥胖和糖尿病，還包括肝炎病毒、藥物、代謝紊亂、遺傳易感性等。因酒精導致脂肪肝的研究歷史悠久，成果斐然，所以根據是否有飲酒史，臨床上將脂肪肝分為兩大類，酒精性脂肪肝和酒精之外的“非酒精性”脂肪肝。目前標準的名稱分別是酒精相關性脂肪性肝病(alcohol related fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。

國內外的指南又根據疾病的發展趨勢和嚴重程度，將NAFLD分為非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)，進展風險低；非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，與炎癥和肝細胞損傷相關(組織學特征為氣球樣變、有或無肝纖維化)；NASH相關肝硬化，增加肝臟相關死亡率的風險。AFLD可分為酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver，AFL)、酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)(伴或不伴肝纖維化)和酒精相關性肝硬化[1]。

從疾病譜分類可以得出兩點結論：其一，脂肪肝的診斷依賴于病理(如氣球樣變、肝纖維化等)，其二，脂肪肝僅僅是脂肪性肝病譜中的初始階段，最早、最輕的一種疾病狀態，用它來代替全部疾病譜的名稱，似乎有點費解。如果將AFLD簡稱為“酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)”或“酒精肝”還可以理解，因為它包括了AFLD所有疾病譜，但將NAFLD簡稱為“脂肪肝”似乎不妥，因為它包含了“Disease”(疾病)，而不僅僅是脂肪肝。這也是流行病學研究、臨床研究，甚至動物實驗，引起諸多混亂的原因。因此，我們認為只有AFLD或NAFLD的初級階段可以稱為脂肪肝。

2 非酒精的定義難以理解

可靠的飲酒史是鑒別NAFLD和AFLD的主要依據，因為它們構成了干預措施納入標準的基礎，也是研究患者疾病自然史的基礎。長期過量飲酒導致肝臟損傷，診斷AFLD毋庸置疑。但所有的國內外NAFLD指南并不完全排除飲酒，不同指南之間并不完全一致[1]。歐洲肝病學會指南建議男性的飲酒量折合純酒精<30 g/d，女性<20 g/d；美國肝病學會指南建議女性每周<196 g，男性每周<294 g；亞太指南建議女性每周攝入的酒精<70 g，男性<140 g。國際上以周末為飲酒習慣的似乎只有英國，亞洲人群(特別是中國、日本、韓國)的飲酒習慣幾乎是每天在飲酒，但亞太指南用周來計算平均飲酒量。

由于受分級診療的限制，國外研究中的飲酒量往往是根據家庭醫師、社區醫師、全科醫師的記載，或者是初級保健或急診室醫師的統計，中國患者的飲酒量多數是自己申報的，往往與家屬的報告相差很多。這樣的飲酒量定義會產生誤導，可能將一些患者歸類為AFLD或NAFLD，尤其是如果他們符合NAFLD的標準，并且他們的飲酒量有時超過AFLD定義的閾值[2]。

另外，計算酒精量的差異，還與患者的飲酒種類及飲酒模式有關。外國人比較鐘情于某一類(種)酒，而大多數國人的飲酒習慣是“數種酒”先后飲用，患者無法回憶起不同類型的酒飲料及其數量，量化患者每天或每周的酒精克數很費時且往往難以獲得。對于酒依賴者，飲酒時間比較固定，酒的種類和量容易計算。社交性飲酒者具有太多的不確定性，平時無規律性飲酒，往往是重度偶發性飲酒(1次飲酒超過60 g純酒精)或狂飲(約2 h內男性飲酒超過50 g，女性飲酒超過40 g)[3]。盡管每周或每天平均飲酒量未達到“指南”規定的標準，但有可能已經發生了典型的酒精性肝損傷。

由此可見，如果用飲酒量來界定NAFLD和AFLD，也是一個挑戰[4]，可能會使部分AFLD患者被定義為NAFLD。特別是社交性飲酒者最容易劃歸為NAFLD。為數不少的酒精性肝硬化患者往往合并糖尿病，即使少量飲酒也可導致高甘油三酯血癥[5]。因此，只要把飲酒納入NAFLD患者的危險因素中，就不可能得到純正的NAFLD。徹底去除飲酒因素(滴酒不沾或者逢年過節的偶爾飲酒)，也許才符合NAFLD的診斷。

3 NAFLD和AFLD患者的肥胖

NAFLD的發生機制主要是以代謝紊亂為主[6]，而肥胖癥是NAFLD發展的強有力的驅動因素。肥胖患病率的上升與NAFLD患病率的上升是平行的。然而，由體質量指數(body mass index，BMI)定義的肥胖僅在約50%的患者中與NAFLD相關[7]。國外研究NAFLD的入選人群往往是BMI≥30 kg/m2，多數是嚴重肥胖(≥35 kg/m2)和病態肥胖(≥40 kg/m2)[2]。亞洲學者使用肥胖的定義很復雜，BMI≥24 kg/m2、BMI≥25 kg/m2、BMI≥27.5 kg/m2等[8-12]。如此復雜定義的研究結果，很難對臨床有指導意義。

最近研究比較火熱的是非肥胖(或“瘦型”)NAFLD，因為這一類型脂肪肝表型往往與各種遺傳易感性有關，尤其是含patatin樣磷脂酶結構域蛋白3，導致甘油三酯在肝臟中積聚和胰島素抵抗，以及高果糖攝入等飲食因素有可能加劇NAFLD的病理學改變[13]。在NAFLD人群中，瘦/非肥胖NAFLD的患病率約為20%，在普通人群中為5%。瘦型和肥胖型NAFLD患者有幾種代謝異常，但在遺傳易感性、身體成分、腸道菌群和對環境因素的易感性方面存在差異[14]。與NAFLD肥胖患者相比，非肥胖患者代謝紊亂的組分較少、病情較輕、并發癥較少。一旦確定為NASH，同樣可以成為肝臟不良結局的關鍵“驅動因素”[13]。對70 303例非肥胖(BMI<25 kg/m2)患者最多隨訪7.9年中，NAFLD也是2型糖尿病的獨立風險因素，非中心性肥胖患者的NAFLD有助于增加2型糖尿病的患病風險，無論體內是否存在過量脂肪，尤其是男性[15]。與肥胖NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者表現出類似的心血管和癌癥相關死亡率，并增加了全因死亡率風險[14]。

胖瘦主要由BMI定義，而BMI臨界值在已發表的研究中有所不同。美國學者入選非肥胖受試者被定義為非亞洲人的BMI<30 kg/m2，亞洲人的BMI<27.5 kg/m2[16]；亞洲學者將瘦型受試者分別定義為BMI<23 kg/m2、BMI<24 kg/m2、BMI<25 kg/m2[8-12]。而且多數文獻的定義“非胖即瘦”，無正常人群。脂肪肝的流行病學研究至少應該包括超重或肥胖人群(BMI≥24 kg/m2)、正常體質量人群(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)和消瘦人群(BMI<18.5 kg/m2)。

我國青壯年脂肪肝的形成趨勢是“先有肥胖，后有飲酒”。多數青少年是與酒無緣的，部分在研究生畢業之前也不曾有頻繁的“社交性飲酒”，但大部分男性和部分女性均存在超重或肥胖，不僅出現NAFLD，甚至可能出現代謝綜合征的部分組分。就業之后，接觸酒的機會逐漸增多，頻繁的社交性飲酒、狂飲、酗酒，甚至出現肝功能損傷的臨床癥狀或輔助檢查證據，按照相關“指南”的定義，滿足了AFLD的診斷。

NAFLD和AFLD并存，慢性肝病的發生和進展具有相當大的超加性相互作用。即使平均酒精攝入量在目前允許的NAFLD診斷限值范圍內，每月1次或更頻繁的間歇性狂飲也與肝病的進展有關，與代謝綜合征之間同樣存在超加性相互作用[5]。NAFLD肝臟脂肪變性的存在增加了肝細胞對酒精的易感性，在NAFLD或代謝風險的情況下，酒精攝入量無明確的安全限制[15]。此時的脂肪性肝病如何定義，目前的指南尚無明確的指導，可否定義為脂肪性肝病的第三個類型“混合型脂肪性肝病”，有待商榷。

4 NAFLD和AFLD臨床結局的差異

慢性肝病是AFLD最常見的結局，但在NAFLD患者合并2型糖尿病，肝硬化、肝癌也是最常見的結局[17]。因為AFLD和NAFLD均能增加進展為晚期肝纖維化和肝硬化的風險，導致肝細胞癌、失代償性肝病等并發癥。

與AFLD相比，NAFLD的肝纖維化進展速度相對較慢，肝臟疾病的進展也很慢。隨訪20年的研究表明，對于活檢的單純性脂肪變性患者，22%的AFLD進展為肝硬化，NAFLD患者僅有1.2%[18]。NAFLD的肝外代謝相關的共病，表現出更高的死亡風險[6]，包括肥胖(51.34%)、2型糖尿病(22.51%)、高脂血癥(69.16%)、高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)[19]，并增加患心血管疾病和慢性腎病的風險，大多數NAFLD患者的死亡可歸因于心血管疾病[20]。在代謝綜合征患者中，即使低于AFLD定義的飲酒限度，也與嚴重肝病的風險增加相關[21]，還能夠誘發中風、心力衰竭、致命性高血壓和致命性主動脈瘤[22]。

AFLD主要引起肝臟相關死亡率的增加，容易發展為終末期肝病，因而成為肝移植的第二大適應證。193例患者在4年后進行了二次活檢，發現11%的AFL、39%的ASH進展為肝硬化[19]。另一項經活檢證實的AFL患者，5年后有6.9%的患者進展為肝硬化，而ASH患者的這一比例為16.0%，AFL和ASH患者的5年死亡率分別為16.7%和25.1%[23]。一項系統性綜述描述了37項研究、涉及超過7 000例經組織學證實患有AFLD的參與者，在危險飲酒者中，只有15%的肝組織學是正常的，AFL、ASH和肝硬化分別為27%、24%和26%[24]。武漢的一項研究表明，2013年至2017年酒精性肝硬化構成比由5.9%上升到9.9%[25]。AFLD組最常見的死亡原因是肝臟疾病(36%)[4]。AFL患者的年死亡率約為6%，而ASH患者的年死亡率為14.8%[24]。

在平均3.7年的隨訪期內，NAFLD合并糖尿病患者的原發性肝癌年平均發病率與AFLD相似，分別為1.56%和1.44%，提示糖尿病對肝臟的致命性損傷。其他預測因子還包括年齡、性別、BMI、血小板計數、血清白蛋白和天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶比率[26]。除肝癌外，NAFLD與結直腸腺瘤和結直腸癌的高風險獨立相關，與乳腺癌、膀胱癌、腎盂癌、胃癌等均有相關性；AFLD與口腔癌、咽癌、食管鱗狀細胞癌、乳腺癌和結直腸癌有關[2]。心血管疾病死亡率在NAFLD患者移植后居多(26%vs7%，P=0.21)，而惡性腫瘤相關死亡率在AFLD患者移植后更常見(29%vs0，P=0.024)[27]。

AFLD引起肝臟的不良結局往往與乙醇、乙醛及其參與酒精代謝的各種酶類有關；盡管高血壓、BMI及血小板計數是肝活檢確診的NAFLD患者發生明顯肝纖維化的獨立危險因素[28]，但NAFLD患者飲酒對肝臟不良結局的影響未見系統的研究報告。

5 NAFLD和AFLD的治療方法

到目前為止，尚無藥物能為這兩種復雜疾病提供明確的生存益處。NAFLD的治療主要是在門診進行生活行為教育和調節，而AFLD的治療多數需要住院調理，因為戒酒很難做到。但在疾病自然史的任何階段停止飲酒均可以降低NAFLD和AFLD疾病進展的風險和肝硬化并發癥的發生。

腸黏膜表面重要腸道細菌(如黏液阿克曼菌)的改變，腸道內毒素的易位，肝細胞表面Toll樣受體的激活等，AFLD與NAFLD有相似之處[29-31]。因此，益生菌已經應用于兩種復雜疾病的臨床治療。還有眾多治療AFLD和NAFLD的Ⅱ、Ⅲ期藥物正在臨床試驗中。

針對NAFLD的藥物治療，主要是糾正代謝紊亂和對癥處理肝外器官的損傷。維生素E不僅具有強大的抗氧化作用，而且還具有誘導脂聯素表達、減少炎癥信號，以及至少部分通過過氧化物酶體增殖物激活受體介導的作用，導致M1巨噬細胞比例減少，M2巨噬細胞比例增加，從而減輕NASH患者的炎癥反應[29]。人們對補充維生素E的安全性提出了擔憂，因為它與總體死亡率增加以及出血性中風和前列腺癌的發展有關[29]。奧貝膽酸可改善NAFLD肝纖維化和/或NASH的組織學，但仍在臨床試驗中。吡格列酮和利拉魯肽可以降低心血管疾病風險，二甲雙胍能降低NASH患者肝癌的風險[30]，最近的證據提示二甲雙胍可能影響年輕男性患者的生育功能。其他的治療還包括抗生素調節腸道微生物群和減少代謝性內毒素血癥，以及與NASH的全因或肝相關死亡率密切相關的肝纖維化的治療[31]。雖然無足夠的證據表明非肥胖患者接受上述NAFLD的治療方法，但標準方法還是建議改變生活方式(調整飲食、減肥和增加體力活動)以減少內臟肥胖[13]。

AFLD的治療是綜合性的，需要多學科協同處理。包括行為治療和糾正酒精依賴(二硫侖、納曲酮、阿坎酸、巴氯芬、美他多辛等)，以及終末期肝病的治療[32]。在一項對93 612例酒精性肝硬化退伍軍人的回顧性研究中，只有12%的患者接受過行為治療，1%的患者接受了行為和藥物治療，0.4%的患者僅接受了藥物治療[31]。脂肪變、炎癥和纖維化是與進展為肝硬化相關的三種病理表現，其中ASH患者的風險最高[33]。迄今為止，雖然缺乏直接針對AFLD組織病理學變化的藥物，但多烯磷脂酰膽堿在內的抗炎保肝藥物均可以安全地維護和修復肝臟功能。重癥酒精性肝炎診斷后1年死亡率為30%，潑尼松龍、N-乙酰半胱氨酸等用于部分重度酒精性肝炎患者的治療，可使1個月生存率從未治療患者的65%提高到治療患者的80%[34]。肝移植是失代償肝病患者最有效的治療方法，但早期肝移植可能更適用于對藥物治療無反應的重度酒精性肝炎患者[35]。終末期AFLD的管理如人工肝、肝移植均需要綜合多學科協作[32]。

6 小結

NAFLD是一個病理學的概念，缺乏臨床診斷的客觀依據，目前對脂肪肝概念的闡述尚不清楚，一些頂層設計模糊，NAFLD與代謝相關脂肪性肝病的全球專家爭論就是一個很好的例證。酒精是區分AFLD和NAFLD的主要指標，但國內外指南均把酒精列為危險因素。雖然飲酒是脂肪肝的一個重要原因，但最近關于脂肪性肝病的研究主要集中在NAFLD上。擔心像乙肝那樣被歧視，患者往往隱瞞飲酒史，至少對飲酒量打折扣，特別是肥胖加狂飲者。國人NAFLD患者中，社交性飲酒者不在少數，肥胖加狂飲者也很常見。NAFLD患者中包含了多少AFLD患者尚不清楚。酒精是促使NAFLD不良肝臟結局和肝外結局的“頭號殺手”的理念，并未引起各方的重視。用這種模棱兩可診斷的疾病進行臨床藥物試驗，其結果是用于AFLD還是NAFLD？有關NAFLD的新藥研究遲遲難以進入臨床，似乎在提醒研究者入選對象的定義出了問題。病理學診斷的病名AFLD和NAFLD，如何拋開病理而進行臨床診斷和治療；不徹底排除酒精這個因素，NAFLD的診斷還是一個模糊的概念。