醫療器械相關的肺損傷

王涵 楊柳 楊敏一 曾行,2 孟珠 王召旭 王春仁 付海洋

0 引言

隨著我國經濟的不斷發展以及人民生活水平的不斷提高，人們對醫療器械產品的需求也在不斷攀升。2019年中國醫療器械生產企業約有2.5萬家，市場規模約為6 290億元，且自2015年以來該行業的年均增長率保持在20%左右，增速一直超越GDP的增速[1]。醫療器械產品的廣泛使用對人體健康發揮了巨大作用，但是在某些情況下，醫療器械產品在使用過程中也會引起相關的損傷，某些損傷甚至是不可逆的。

肺是在人體內具有多重功能的重要器官，其主要功能是與外界進行氣體交換，經過肺泡的血液攜帶著新鮮氧氣流遍全身，供應機體所需；此外，肺還具有分泌功能，參與肺表面活性物質、前列腺素、緩激肽等許多生物活性物質的合成、激活、釋放、分解和轉化；肺還可參與對外來物質的防御，肺內存在的豐富的酶系對外來化學物的生物轉化(包括增毒和解毒作用)具有重要地位。因此，肺一旦出現問題，會導致全身一系列的連鎖反應。本文主要對醫療器械相關的肺損傷進行梳理與總結，以期為相關從業人員提供參考。

1 醫療器械相關的肺損傷概述

1.1 體外循環和透析器械相關的肺損傷

體外循環是利用一系列特殊人工裝置將回心靜脈血引流到體外，通過人工方法進行氣體交換、調節溫度和過濾后，輸回體內動脈系統的生命支持技術，可以在心臟停搏期間為機體重要器官提供血液供應。組成體外循環系統的醫療器械主要包括滾壓泵(人工心臟)、氧合器(人工肺)、儲血裝置和管道等。體外循環后肺損傷的發生率為5%～7%[2]，是體外循環后常見的嚴重并發癥之一。該并發癥發生的主要原因是體外循環過程中，血液與體外循環器械中的人工管道接觸后激活機體的凝血系統和補體系統，進而誘發嚴重的全身炎癥反應；肺作為人體唯一接受全部心臟射血的器官，加之其獨特的血液供應和氣體交換功能，導致其對體外循環器械引起的全身反應更為明顯。同時，體外循環開始后，肺的血供減少，肺臟處于缺血、缺氧狀態，肺泡表面活性物質減少，出現肺泡萎縮、肺不張現象；這種缺血缺氧又會導致炎癥因子的釋放，加重體外循環中肺的損傷。體外循環器械導致的肺損傷輕者僅是一過性輕微癥狀，重者表現為急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征[3-4]。體外循環引起的肺損傷病理學表現主要有：肺泡及間質水腫、出血；肺泡萎陷、肺不張；多個肺小動脈、靜脈充血，毛細血管內白細胞聚集，多核細胞破碎及內皮細胞損傷。

血液透析的主要作用是凈化血液，其工作原理是將體內血液通過血液透析機引流至體外，并進行血液凈化后再回輸體內，它與體外循環器械一樣，會因患者血液與透析膜和管路材料的大面積接觸而激活患者的補體系統和凝血系統[5]，導致肺損傷的發生。此外，慢性腎功能衰竭患者需要長期血液透析，會對機體免疫功能產生持續的刺激，引起免疫系統異常，使肺更容易受到病原菌侵襲，造成肺部感染。

體外循環器械與透析器械作為使用時與血液大面積接觸的醫療器械，改善人工管道材質或膜材料的生物相容性以降低其應用后的炎癥反應，對減輕凝血系統和免疫系統的激活，從而發揮肺保護作用具有重要意義。目前出現的管道涂層方法[6-7]，如肝素涂層、聚2-丙烯酸-2-甲氧基乙酯、丙烯酸酯涂層、蛋白涂層等也已在臨床應用。

1.2 放射治療器械引起的肺損傷

放射治療醫療器械是用于患者腫瘤或其他病灶的放射治療的器械。由于肺是射線敏感性器官，放射性肺損傷也是放射治療，尤其是胸部腫瘤放射治療后最常見的嚴重不良反應，是放療劑量的主要限制因素，發生率為17%～50%[8]。放射性肺損傷的發生、發展機制復雜，起因主要是射線對肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞損傷引起的炎癥細胞的招募、促炎因子的釋放[9]；隨后，由于損傷修復，成纖維細胞和肺泡細胞增殖增生，膠原沉積、纖維增多，導致肺的纖維化。影響放射性肺損傷的因素較多，輻射劑量、預處理肺功能、腫瘤分期、是否有并發癥、患者年齡、是否吸煙及是否有預先存在的肺部疾病等因素均可影響輻射后肺的損傷程度。放射性肺損傷常有兩種臨床表現形式：早期放射性肺損傷主要發生在治療后的1～3個月內，癥狀包括發熱、咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸窘迫等；放射性肺纖維化是一種晚期放射性肺損傷，常在治療結束后幾個月發生，進展相對緩慢，但一旦發生就具有不可逆轉性。放射性肺損傷的主要受損部位是肺泡，病理學表現主要為肺間質充血、水腫，肺泡塌陷、閉塞，肺泡間隔由纖維組織取代，肺泡間隔增厚變形，纖維化形成[10-11]。

由于放射性肺損傷的不可逆性，因此預防比治療更加重要。在制定放療計劃時，需結合患者的身體狀況、肺的功能，利用相關的影像學技術勾畫放射靶區，設計在肺可耐受范圍內的輻射劑量。

1.3 呼吸醫療器械相關的肺損傷

呼吸器械是能人工替代自主通氣功能，預防和治療呼吸衰竭，減少并發癥，挽救及延長患者生命的醫療器械。在現代醫學中，呼吸暫停、呼吸衰竭、呼吸功能不全的患者常需要呼吸器械的通氣輔助及呼吸支持，而在一些麻醉以及急救器械中也含有呼吸相關部件。呼吸器械相關性肺損傷是機械通氣患者最常見的并發癥，發生率為22%～39%，若伴有肺部疾病，發生率為83%[12-13]。氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷被認為是呼吸醫療器械相關性肺損傷的病理學機制。其中，氣壓傷、容積傷、不張傷屬機械性損傷，是在肺泡壓力、肺泡過度擴張和(或)剪切力牽拉作用下，肺泡或臟層胸膜破裂，肺泡毛細血管內皮細胞間隙增大，通透性增高；生物傷的機制主要包括機械牽張激活免疫反應后促炎性細胞因子釋放、活性氧生成、補體活化和機械敏感性離子通道激活等。另外，醫療器械與呼吸氣路的生物相容性也值得關注，當氣路中的顆粒物被吸入肺部，最初會導致肺功能下降以及呼吸系統窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘發作)，后期如果被肺部吸收，則會對心血管系統產生不利影響。發生呼吸機相關肺損傷的患者會出現呼吸困難、低氧血癥、呼吸道壓力進行性升高、肺順應性下降及系統性氣體栓塞等臨床癥狀[14]，嚴重影響患者的預后。為減輕呼吸器械相關的肺損傷，以呼吸系統靜態壓力—容量曲線作為依據，采用最小潮氣量配合應用適度呼氣末正壓通氣，優化儀器設備參數設置，制定個性化的肺保護策略等肺保護措施也已在臨床應用。

1.4 心血管植入/介入醫療器械相關的肺損傷

心血管植入/介入醫療器械是指通過植入或介入途徑，治療或輔助治療心血管疾病的醫療器械，包括血管支架、心臟封堵器、心臟起搏器、血管內導管等。親水聚合物涂層主要是將親水功能基團(如羥酸基、胺基、磺酸基)或者具有親水性的物質(如聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮)接枝或涂覆在這些器械表面，以實現便于操作、增強抗菌性能和減少凝血等并發癥等目的。但是，在某些情況下，涂層會在人體內出現部分溶解及碎裂現象，產生的涂層碎片或顆粒會進入血液中，可能引起局部微血管的損傷，產生炎癥反應、纖維反應或局部血管栓塞。同時，這些碎片或顆粒會通過靜脈系統到達心臟和肺動脈，并優先累積在肺部[15]；這種積累會導致肺部血管內和/或血管周圍炎癥及纖維反應，導致膿腫形成、血管腔鈣化，引發肺炎或肺結節；而肺部血管的栓塞又可引起急性肺損傷或肺梗死。此外剝落的涂層聚合物也是一個在遷移的栓塞源，隨著聚合物逐漸溶解，導致不穩定的缺血區或梗死區，可阻塞腦、肺、下肢的血管，導致這些組織的損傷、缺血和梗死，在極少數情況下甚至會導致患者死亡[16-19]。另外，心臟起搏器置留線折斷后碎片可栓塞肺動脈[20]。而起搏器的永久性植入又可因凝血因子釋放引起血栓、感染后的繼發性菌栓脫落、起搏器電極贅生物脫落等原因導致肺栓塞的發生。加強醫療器械涂層耐久性，減少顆粒物的產生是降低帶涂層心血管器械肺損傷發生率的有效途徑，目前也有多種利用新材料(如類人膠原蛋白[21])進行的親水涂層方法被用于器械開發；起搏器植入后應定期進行X線檢查，發現置留線折斷或者有血栓形成時應予以治療。

1.5 注射整形用醫療器械相關的肺損傷

注射整形是以美容為目的，采用整形材料注射的方法達到美容效果的一種手段。注射整形用材料，尤其是在臨床上可能在整形部位一次性大劑量填充注射(如乳房整形、臀部整形、陰道整形等)的整形材料，有引起肺損傷的風險。注射用透明質酸鈉凝膠、硅膠、聚丙烯酰胺水凝膠等注射整形材料引發的肺損傷均已有相關報道[22-23]。其中，硅膠的注射整形引發肺損傷的報道較多。大劑量的硅膠注射會導致肺部炎癥發生的比例增高，可能的并發癥包括硅膠肺栓塞伴肺泡出血、急性和潛伏性肺炎、進行性肉芽腫性炎癥等。硅膠肺炎可發生為急性形式(在注射硅膠后幾天內)，可能是一種類似脂肪栓塞綜合征的栓塞綜合征，主要原因是硅膠通過血流進入肺循環引起的肺栓塞；也可能是一種潛伏形式，在最后一次注射后6個月出現，因硅膠被巨噬細胞包圍，并定位于間質內的毛細血管，形成硅膠肉芽腫所致[24-26]。組織學診斷基于細胞內硅膠的識別，細胞內硅膠(通常被巨噬細胞吞噬)的特征是球狀體，被折射的無色物質包圍。診斷可以通過暗場顯微鏡，突出其折射性質，長時間油紅O染色時硅的邊緣會染成紅色(因為有大量的碳氫鍵)。為避免注射整形材料導致的肺損傷，應禁止整形材料的不正當注射；接受大劑量注射整形材料注射者如出現不適癥狀，也應該及時進行檢查。

1.6 骨科填充醫療器械相關的肺損傷

骨水泥、尤其是丙烯酸樹脂骨水泥，是目前骨科中常用的醫療器械產品，具有固定快、方便操作等優點。它通常由粉體和液體組成，一般經混合攪拌后使用，可在關節成形術、經皮椎體形成術、骨缺損等手術中發揮作用。但是，由骨水泥引起的肺損傷卻是其應用后常見的并發癥，由它引起的呼吸循環功能障礙以及栓塞常見報道[27-29]。骨水泥引起肺損傷主要與未完全凝固的骨水泥、滲出的骨水泥單體進入血液循環后引起的肺栓塞有關，當未完全凝固滲出的骨水泥單體異物隨血液循環進入肺組織后，可引起肺動脈壓力的升高，肺部的血管血液動力學改變損傷了血管內皮，影響肺通氣的功能，甚至會進一步影響肺組織的換氣功能。同時髓腔內的操作，如擴髓腔和假體植入等形成的壓力，以及擴髓腔后形成的血管創面等因素均可導致骨水泥、脂肪滴以及碎骨屑等快速進入血液循環，引起栓塞的發生。臨床上在應用骨水泥進行手術時中需嚴格按照制造商的指示配制，謹慎操作，一旦發現相關肺損傷癥狀需及時處理。

1.7 其他醫療器械相關的肺損傷

其他醫療器械產品對肺的不良影響也有相關文獻報道。醫療器械產品表面的形態學結構可以在納米尺度內，醫療器械在使用過程中的磨損(例如骨植入物和牙科材料磨損)或降解也可能導致納米顆粒的產生，這些顆粒也有在肺內蓄積的風險[30-31]。如醫用手套中的玉米淀粉潤滑劑的吸入會增加肺中噬酸性粒細胞，伴隨氣道的炎癥發生[32]。應用醫療器械進行導管消融已成為治療心房顫動的重要方法，但是由于消融部位不恰當以及器械過高射頻能量刺激等，也會引起肺靜脈的狹窄及急性肺水腫等并發癥[33-34]。植入體內的醫療器械產品，也需關注其釋放的可瀝濾物(如增塑劑等)[35]進入血液循環后是否有肺毒性的風險，塑化劑鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的肺毒性也有相關的文獻報道。

2 結語

醫療器械通常是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設備、器具、材料或者其他物品。醫療器械產品通常由部件構成，而部件是由材料制成的，高分子、金屬、陶瓷等材料是醫療器械生產的基礎原料。醫療器械相關的肺損傷有一部分是材料的生物相容性不夠好導致的，如體外循環、透析器械、帶涂層的心血管植入/介入器械肺損傷的發生均與材料的生物相容性有一定關系，因此對材料的質量控制及優化是降低這幾類器械肺損傷發生率的有效措施。相關的產品標準也圍繞器械/材料的化學性能、物理性能、生物相容性方面給出了質控指標。同時，醫療器械在使用過程中，也必須按照器械的適用范圍，嚴格按照操作說明，針對患者制定個性化治療方案，這樣的措施對降低放射治療醫療器械、骨填充醫療器械、注射整形用醫療器械等器械的肺損傷發生率非常重要。

本文對目前已知的與醫療器械產品相關的肺損傷進行了總結，但筆者經驗有限，本文并不能完全概括醫療器械產品相關的肺損傷。隨著科技的進步，醫療器械在醫療服務中大量使用。相關從業人員，包括醫療器械開發者、病理學家、臨床醫生以及其他相關的研究者需提前對其相關的肺損傷有所認識，尤其是對與人體長期接觸、長期使用、植入人體內的醫療器械產品，更需關注其肺損傷的潛在風險，確保醫療器械產品的合理開發、安全有效使用及相關不良反應的合理分析。在醫療器械研發與使用過程中，需評價產品的風險與收益，切實采取有效措施保障用械安全。