宮頸神經內分泌癌的臨床病理分析

羅含歡 霍真 肖雨 王倩 尼瑪卓瑪 達珍 郭平平

1 西藏自治區人民醫院病理科 西藏拉薩 850000

2 北京協和醫院病理科 北京 100730

宮頸神經內分泌癌以小細胞癌為主，可以合并其他宮頸癌成分，如鱗癌和腺癌等。本文回顧性分析我院2010年～2020年期間4 例病理確診的宮頸神經內分泌癌的臨床、病理特征和免疫組化特點并復習相關文獻，旨在提高對宮頸神經內分泌癌的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年9月～2020年8月病理確診的宮頸神經內分泌癌患者4 例，均為小活檢標本?；颊吣挲g33～56歲（平均年齡41歲），臨床表現為陰道出血（4/4）。調閱患者臨床信息，并由三名副主任醫師共同復習相關病理切片。病理診斷依據2014WHO 神經內分泌腫瘤分類法。

1.2 方法

1.2.1 HE 染色及免疫組化染色

4 例病例組織均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4um 連續切片，常規HE 染色，光鏡觀察，免疫組化所用抗體及SP 試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司（見表1）。

表1 4 例宮頸小細胞癌免疫組化表達

1.2.2 結果判定

采用半定量計數，均設立陽性和陰性對照。CgA、Syn陽性定位于細胞質；P40、P63、P53、TTF1、Ki－67 定位于細胞核；CD56 定位于細胞質/膜；P16 為胞核和胞質同時著色，僅胞質著色時判讀為陰性。細胞相應部位出現棕黃色顆粒著色為陽性，余為陰性。

2. 結果

2.1 光鏡觀察

低部鏡下，腫瘤細胞彌漫分布于間質中，排列呈巢狀、器官狀、片狀或條索狀（圖1），部分腫瘤細胞巢團外周細胞呈柵欄狀（圖2）。高倍鏡下，腫瘤細胞呈圓形或短梭形，細胞體積小。腫瘤細胞胞質較少，細胞核染色深，核仁不明顯，核分裂像顯著（圖3），7O～90 個/10 個高倍視野），4 例鏡下均可見明顯壞死及周圍不同程度擠壓現象（圖4）。

圖1 低倍鏡下，腫瘤細胞彌漫浸潤于宮頸鱗狀上皮下間質中。（H&E 染色，低倍放大）

圖2 中倍鏡下，腫瘤細胞呈巢團狀排列，部分巢團周圍腫瘤細胞呈柵欄狀。（H&E 染色，中倍放大）

圖3 高倍鏡下，腫瘤細胞呈圓形或短梭形，細胞體積小，胞質較少，細胞核染色深，核仁不明顯，核分裂像顯著。（H&E 染色，高倍放大）

圖4 4 例鏡下均可見明顯壞死及周圍不同程度擠壓現象。（H&E 染色，中倍放大）

2.2 免疫組化結果

Syn（圖5，4/4）、CgA（圖6，3/4）、CD56（圖7,4/4）、TTF1（圖8，2/4）部分病例陽性。4 例（100%）P16（圖9）均彌漫陽性，P53 呈強弱不等的野生型表達，Ki-67（圖10）指數為70%～90%（平均指數80%）。免疫組化結果參見表1。

圖5 3 例病例免疫組化Syn 呈彌漫陽性。（Envision 法，高倍放大）

圖6 2 例病例免疫組化CgA 呈彌漫陽性。（Envision 法，高倍放大）

圖7 3 例病例免疫組化CD56 呈彌漫陽性。（Envision 法，高倍放大）

圖8 2 例病例免疫組化TTF-1 呈彌漫陽性。（Envision 法，高倍放大）

圖9 4 例病例免疫組化P16 呈彌漫陽性。（Envision 法，高倍放大）

圖10 Ki-67 指數顯著增高，約90%。（Envision 法，高倍放大）

3 討論

宮頸神經內分泌癌是一種罕見的最具侵襲性的惡性腫瘤，占宮頸惡性腫瘤的1%～6%[1]，其中以小細胞癌為主。

3.1 宮頸小細胞癌的臨床病理形態特征

宮頸小細胞癌比常見類型的宮頸癌發病年齡輕，發病高峰年齡段為 40～49歲[2]。本組4 例患者平均年齡為41歲，總體發病年齡較輕。宮頸小細胞癌臨床表現無特殊，主要為陰道不規則出血、接觸性出血或陰道排液。大體上宮頸小細胞癌與其它常見類型無差異，大多數病例可見質脆的外生型菜花樣腫物，也有呈質硬的桶狀宮頸[3]?？椥螒B學分為單純型和混合型兩類，單純型更常見，約占75%，由單純一致的小癌細胞組成，混合型并有鱗癌或腺癌成分[4]。本組4 例均為單純型小細胞癌，未見其他宮頸癌成分。

3.2 宮頸小細胞癌免疫表型特征

免疫組化染色是診斷宮頸小細胞癌的重要輔助手段。常用的神經內分泌標記物有神經元特異烯醇化E（NSE），嗜鉻粒蛋白A（cgA）、突出素（syn）、神經細胞粘附分子（CD56）[5-7]，90%以上的宮頸內分泌癌至少表達1 種神經內分泌標記物，約50%患者NSE、cgA、syn3 種標記物均陽，但目前仍缺乏一個特異性及敏感性較高的標記物，甲狀腺轉錄因子（TTF1）被用作肺腺癌檢測的特殊標記物，其在肺鱗癌及小細胞癌中也有較高表達。本組TTF1 陽性率50%（2/4）。值得注意的是，神經內分泌腫瘤TTF-1 陽性不能說明起源于肺，全身各個部位的神經內分泌腫瘤均可以表達TTF-1。P16 在正常細胞局灶表達，在高級別上皮內瘤變和高危型HPV 感染的腫瘤中高表達。宮頸小細胞癌部分患者伴有HPV 感染。原位RNA－RNA 雜交研究揭示宮頸小細胞癌與HPV18 感染密切相關[8]。本組P16 陽性率100%（4/4）,提示與HPV 感染相關。宮頸癌患者的P53 基因突變很少見，本組P53 均表達為野生型。

3.3 宮頸小細胞癌診斷及鑒別診斷

宮頸小細胞癌的基本組織學形態與肺小細胞癌類似，Tsunoda 等[9]制定了宮頸小細胞癌的診斷標準部分病例常與宮頸鱗癌或腺癌混合存在，小細胞癌成分數量不定。小活檢標本中有時伴有很少的鱗癌、腺癌分化，當這些成分超過10%時，應診斷為伴有鱗癌成分或腺癌成分的混合性神經內分泌癌。本組4 例組織學形態均具備經典小細胞癌的診斷標準，也達到每例至少2 種神經內分泌標記物陽性，未見到明確鱗癌、腺癌分化。

宮頸小細胞癌應與以下疾病鑒別：（1）肺轉移性小細胞癌。兩者形態學表現類似，診斷宮頸小細胞癌首先應排除轉移性腫瘤，特別是肺部有無占位。TTF1不能做為宮頸小細胞癌與肺轉移性小細胞癌的鑒別指標，但P53 基因突變在80%或更多肺小細胞癌中存在[10]，提示宮頸神經內分泌癌有著與其它部位小細胞癌不同的基因改變。此外P16 在宮頸小細胞癌多數病例彌漫表達，提示HPV 相關性，而在肺小細胞癌無此特點。（2）小細胞鱗癌。小細胞鱗癌相對發病年齡大，鏡下細胞都比較小，兩者很相似需要鑒別。宮頸小細胞癌可見擠壓現象，脈管浸潤較小細胞鱗癌常見，一般不侵犯宮頸表面上皮。而小細胞鱗癌?？梢娚掀げ∽兦遗c間質病變連續，周邊可見上皮內瘤變。免疫組化可以鑒別兩者。（3）非霍奇金淋巴瘤。宮頸非霍奇金淋巴瘤非常罕見，瘤細胞多為中等大小，呈彌漫型分布，未見團巢狀排列特點，相關淋巴瘤免疫組化標記物陽性可幫助確定診斷并分亞型，神經內分泌標記物、上皮性標記物陰性。

宮頸小細胞鱗癌生物學行為及臨床預后與常見類型宮頸癌存在很大差異，其惡性度高，生長迅速，早期可出現轉移，預后極差，所以準確可靠的病理診斷對臨床治療具有重要的作用。