宮頸癌及癌前病變初篩方式的探討

蘇翠瀅?賈英

摘要：宮頸癌是女性下生殖道常見的惡性腫瘤類型之一，居全球女性高發惡性腫瘤第四位，且近年來發病呈年輕化趨勢。研究表明hrHPV持續感染是宮頸癌及癌前病變的主要病因[1]，但由于大多數女性HPV感染均表現為一過性，故僅少數持續性hrHPV感染能最終進展成為宮頸癌[2]。世界衛生組織（WHO）在2018年制定了2030年全球消除宮頸癌防控策略，這一策略是基于宮頸癌是病因較為明確的惡性腫瘤，且現在宮頸癌篩查工作已基本普及。我國的宮頸癌篩查模式是“三階梯”式，即人乳頭瘤病毒（ HPV） 檢測/細胞學檢查-陰道鏡檢查-組織學活檢。而其中第一階梯篩查中常用的篩查方式主要包括：HPV初篩、細胞學（TCT）初篩或HPV聯合細胞學初篩，但在我國不同地區初篩方式并未統一化，故現就相關篩查方式的研究情況進行綜述，為臨床制定更科學合理的宮頸癌初篩方案提供參考，從而提高對宮頸癌及癌前病變的檢出率及診治的有效率。

關鍵詞：宮頸癌前病變;篩查;TCT;HPV檢測

【中圖分類號】 R711.74 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）04--02

1. 細胞學檢測

細胞學檢測是通過判定所取材的宮頸脫落細胞的異型性進行診斷[3]，該檢測方法在宮頸癌篩查的歷史中占有重要地位。巴氏涂片法是最早用于宮頸癌篩查的一種細胞學檢測方法，該方法應用后明顯降低了當時我國宮頸癌的發病率及死亡率[4]，但其存在假陽性率及假陰性率高、敏感性低等不足。隨著醫療技術的發展，巴氏涂片逐漸被其他檢測方式所取代。TCT檢測作為傳統細胞學檢查的改良方式，1996年被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于宮頸癌細胞學篩查，該檢測方式不但可以充分保留取材細胞，也能去除黏液、血液等造成的干擾，從而提高檢測的準確性。近年來北美及歐洲開始將DNA倍體分析應用于宮頸癌篩查[5]，DNA倍體分析也屬于細胞學檢測的一種，該方法通過測定細胞核內DNA含量或染色體倍數來判斷細胞是否存在病理改變，從而對宮頸癌前病變做出診斷[6]，由于該方法采用全自動化儀器處理，避免了肉眼判定的主觀性，故檢查結果客觀性好、可重復性高。除此以外，隨著人工智能在宮頸細胞學檢測中開始應用，宮頸光電篩查系統（Tru Screen，TS）也被批準用于宮頸癌篩查，其檢測原理是用探頭經宮頸表面用低強度電光探測并收集宮頸表面及組織內部反饋的光電信息，經計算機處理后得出宮頸是否存在病變的結論，該檢測方法簡單且無創傷性，無需人工病理閱片，具有客觀好、重復性高的特點[7]。

細胞學檢測最初作為宮頸癌的主要篩查方式，2002年美國ACS宮頸癌篩查指南中仍建議每年1次常規的宮頸細胞學檢查或者每兩年1次液基細胞學檢查，但2003年開始提出對于30歲及其以上的女性可選用細胞學+HPV檢測聯合篩查。2012年ACS/ASCCP等指南建議21-29歲女性單獨進行宮頸細胞學檢查，30歲及其以上婦女首選聯合篩查。2015年篩查指南中開始推薦25歲以上婦女首選HPV初篩，并將細胞學作為HPV分流的方法。2019年ASCCP指南[8]也指出對HPV初篩陽性的婦女均推薦進一步行細胞學分流。

現細胞學初篩在宮頸癌篩查中不再占主要地位，其原因主要與其檢測特點及HPV疫苗的普及相關。研究表明[9]細胞學檢測具有特異性高、敏感性低的特點，其診斷的準確性可以隨宮頸病變程度的加重而逐漸升高，但對于低級別的病變其準確性較低。且近年來由于HPV疫苗的推廣，隨著接種率逐年上升，將會導致16/18型HPV病毒的感染率逐步下降，致使其他型別的HPV占比上升，這也代表了HPV感染的高消退率和進展為浸潤性癌的低風險[10]，因此也導致細胞學篩查的有效性下降。

2. HPV檢測

HPV檢測的檢測對象為人乳頭瘤病毒（HPV），HPV病毒是一種嗜粘膜和上皮細胞的環狀雙鏈DNA病毒，由早期區（E）、晚期區（L）、長控制區（LCR）3部分組成，其中早期區為HPV病毒致癌的重要因素。研究認為早期區含有的E6、E7基因為主要致癌因素，在癌變發展過程中，HPV DNA被激活后轉錄出大量的E6/E7mRNA，然后再由mRNA翻譯出相應的E6、E7蛋白，E6蛋白與抑癌蛋白P53結合，阻斷細胞凋亡，而E7蛋白與抑癌蛋白視網膜母細胞瘤蛋白（pR6）結合，促使細胞無限增殖發生癌變[11， 12]。

HPV檢測是對病因進行檢測，目前美國FDA批準了2個主要HPV檢測（COBAS? HPV及Onclari-ty HPV）和5個用于聯合檢測的HPV檢測（Digene HC2 、Cervista HPV HR、Cervista HPV16/18、Aptima HPV、Aptima HPV16 and 18/45）[13， 14]。根據HPV的相關分子結構，可以將常用的HPV檢測分為：HPV DNA標記物檢測及HPV mRNA標記物檢測。

HPV DNA檢測是對宿主細胞內游離狀態與整合狀態的HPV DNA進行檢測，可以檢測出高危型及部分低危型HPV病毒感染，該檢測可作為HPV病毒是宮頸癌的病因學依據，但由于其特異性相對較低，故無法判斷患者宮頸具體病變情況情況。研究表明[15]HPV DNA檢測敏感性高，可有效彌補細胞學的不足。故近年來HPV DNA檢測主要用于聯合檢測以提高宮頸癌篩查的準確率及降低漏診率。

HPV E6/E7mRNA檢測與HPV DNA檢測不同，它是一種核酸擴增檢測，其測試的對象為具有轉錄活性的病毒，可定性檢測14種hrHPV病毒的E6/E7信使RNA，其檢測結果更可能反映癌前病變的存在。由于該檢測對細胞中無活性的病毒DNA無效，故E6/E7mRNA陽性可作為HPV感染并向宮頸高級病變進展的標志[16]。因為HPV E6/E7mRNA檢測可以明確顯示患者宮頸癌基因情況，降低一過性感染的檢出率，可識別出真正有癌變風險的HPV感染，故可作為評估宮頸癌患病風險的有效指標[17]。

在2015年指南中提出25歲以上婦女的宮頸癌篩查方案可選用HPV初篩，而在2020年ACS的《2020年宮頸癌篩查指南更新》[18]中再一次明確了HPV初篩在宮頸癌篩查的地位，提出將HPV初篩作為25-65歲女性宮頸癌篩查的首選方案。有研究對比了從25歲開始HPV初篩和從21歲開始細胞學檢查至25歲切換成HPV初篩，前者可顯著降低陰道鏡轉診率，且預后無明顯差異性。Kaiser等人的研究[19]中也表明單純HPV檢測對于宮頸癌的風險評估已高于細胞學檢測，其陰性結果足以保證高級別病變的低風險，再疊加陰性的細胞學結果并無補充意義，因此聯合檢測相較于獨立HPV檢測益處有限。在2019年美國北加利福尼亞凱撒醫療機構的數據[20]中也顯示，HPV初篩陰性和聯合篩查陰性在篩查歷史未知的情況下的CIN3+的5年風險分別為0.14%和0.12%，均低于風險閾值0.15%。

但HPV初篩也存在一定弊端，因為HPV檢測是針對HPV病毒進行檢測，但宮頸癌篩查的主要目的是篩查出可治療的宮頸癌前病變及早期浸潤性癌，從而降低其發病率及死亡率。但由于超過80%的女性一生中至少感染1次HPV，其中90%的感染為一過性，可以在感染后6-18個月內轉陰，只有少數持續性高危型HPV感染會進展為宮頸癌，故HPV檢測可能存在較高的假陽性率。過高的陽性率在一定程度上會增加患者的心理負擔及過度檢查的費用，導致過度治療，從而導致相應的產科并發癥增加，故HPV初篩作為宮頸癌初篩可能仍需要進一步研究。

3.細胞學聯合HPV檢測

由于HPV檢測具有靈敏度高、重復性高的特點，能夠及時有效發現并預防宮頸病變;細胞學檢測具有取材方便、準確性高等優點，故若將二者結合，既可保證篩查的敏感性，又可提高篩查的特異性，可以最大程度減少漏診率及誤診率，故在2006年指南就提出將細胞學聯合HPV檢測應用于宮頸癌篩查，2012年的ACS指南中提出對于30歲以上婦女首選聯合篩查。而就HPV檢測的具體方法的選擇，在李曉林等人[21]的研究中表明：HPV E6/E7mRNA與細胞學聯合篩查的準確性與HPV DAN +細胞學檢測無明顯差異性，HPV檢測類型對于聯合篩查結果無明顯影響。

在Monsonego等[22]的研究顯示，相較于獨立細胞學檢測，由于聯合篩查加入了HPV檢測，不僅提高了篩查的準確性和安全性，也延長了篩查間隔時間，從而降低了篩查成本。而對比HPV初篩，國內研究顯示聯合檢測相較于HPV初篩，對CIN2+的篩查效果無明顯提高，且成本效益欠佳[23]。Schiffman等人[24]通過隨訪KPNC隊列10年后發現2/3的女性是通過首次聯合篩查發現宮頸病變，但其中細胞學檢測對于篩查結果的貢獻率較低，研究數據顯示HPV陰性+TCT陽性的篩查結果在癌前病變患者中僅占3.5%，在宮頸癌患者中占5.9%，這也表明聯合檢測相較于HPV初篩獲益較低。而就篩查成本而言，有研究表明[25]相較于獨立細胞學篩查及HPV初篩，聯合篩查的成本效果明顯更高，而在3種篩查方案中HPV成本最低，經濟效益性最好。

4.思考與展望

所有的篩查方案都是基于獲益和風險之間的平衡，故宮頸癌篩查方案的制定需根據不同地區的病變類型、醫療資源和經濟水平，在權衡成本和獲益之后，制定合適的篩查策略，從而最大限度地減少漏診率及避免過度檢查。美國ACS提議將HPV初篩作為宮頸癌初篩的首選，是基于美國HPV疫苗接種率高，在接種疫苗后細胞學篩查效率降低。但就我國而言，2016年7月才開始引進HPV疫苗，疫苗的普及性及接種率遠低于美國，且我國存在東西部發展不均衡，城市農村醫療資源分布不均勻的特點，因此在經濟不發達或醫療資源相對落后的地區，在很長一段時間內可能仍以細胞學篩查為主，以此提高宮頸癌篩查的覆蓋率;但在醫療資源充足的地區可考慮采取HPV初篩或者是TCT+HPV聯合檢測。綜上所述，我國的宮頸癌初篩方式仍呈現多元化的特點，并且在未來很長一段時間內都將會維持多種篩查方式并存的局面。

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