利拉魯肽聯合二甲雙胍對超重或肥胖2型糖尿病患者心血管、胰島β細胞功能及炎癥因子水平影響

由曉丹

【摘要】 目的：探討利拉魯肽聯合二甲雙胍對超重或肥胖2型糖尿?。═2DM）患者心血管、胰島β細胞功能及炎癥因子水平的影響。方法：選擇2019年3月-2021年3月于遼陽市第二人民醫院進行治療的超重或肥胖T2DM患者90例，按照隨機數字表法分兩組，各45例。兩組均以二甲雙胍治療為基礎，觀察組在此基礎上給予利拉魯肽，對照組則給予甘精胰島素治療。比較兩組治療前后體重指數（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分數（LVEF）、一氧化氮（NO）、內皮素（ET）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、空腹C肽（FCP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-1β（IL-1β）。結果：兩組治療前各指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，觀察組BMI低于治療前及對照組，而觀察組FPG高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組NO均高于治療前，ET均低于治療前，且觀察組NO、ET均優于對照組（P<0.05）。治療后，兩組HOMA-IR均較治療前降低，而HOMA-β、FCP均較治療前升高，且觀察組各指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組IL-6、TNF-α、IL-1β均較治療前降低，且均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：在二甲雙胍治療基礎上，給予超重或肥胖T2DM患者利拉魯肽有利于降糖減重，在降低FPG方面雖不及甘精胰島素，但在改善血管內皮功能、胰島β細胞功能及炎癥狀態方面效果明顯。

【關鍵詞】 2型糖尿病 利拉魯肽 超重 肥胖 胰島β細胞 炎癥因子

Effects of Liraglutide Combined with Metformin on Cardiovascular， Islet β Cell Function and Inflammatory Factor Level in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes/YOU Xiaodan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 0-014

[Abstract] Objective： To explore the effects of Liraglutide combined with Metformin on cardiovascular， islet β cell function and inflammatory factor level in overweight or obese patients with type 2 diabetes （T2DM）. Method： A total of 90 overweight or obese patients with T2DM treated in the Second People’s Hospital of Liaoyang from March 2019 to March 2021 were randomly divided into two groups， with 45 cases in each group. Both groups were treated with Metformin， on this basis， the observation group was treated with Liraglutide， and the control group was treated with Insulin Glargine. Body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， maximum peak velocity in early diastole/maximum peak velocity in late diastole （E/A）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， nitric oxide （NO）， endothelin （ET）， insulin resistance index （HOMA-IR）， islet β cell function index （HOMA-β）， fasting C-peptide （FCP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-1β（ IL-1β） of the two groups were compared before and after treatment. Result： There were no significant differences in all indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， FPG， 2 h PG and HbA1c in the two groups decreased compared with those before treatment， BMI in the observation group was lower than those before treatment and in the control group， while FPG in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， NO in the two groups were higher than those before treatment， and ET in the two groups were lower than those before treatment， and NO and ET in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HOMA-IR in both groups decreased compared with those before treatment， while HOMA-β， FCP were higher than those before treatment， and all indexes in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， IL-6， TNF-α， IL-1β in the observation group were lower than those before treatment， and were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： On the basis of Metformin treatment， Liraglutide treatment for overweight or obese patients with T2DM is good for blood glucose and weight loss， it is inferior to Insulin Glargine in reducing FPG， but it is better in improving patients’ vascular endothelial function， islet β cell function and inflammatory state.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Liraglutide Overweight Obesity Islet β cells Inflammatory factor

First-author’s address： The Second People’s Hospital of Liaoyang， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.003

2型糖尿?。═2DM）是一種進行性疾病，其治療通常包括使用各種抗糖尿病藥物，進行單一療法或聯合療法，許多長期患病患者最終需要胰島素的治療[1-2]。T2DM不僅是糖代謝的紊亂，對脂代謝及心血管疾病的發生亦存在不利影響[3]。超重或肥胖不利于T2DM患者血糖控制，有證據表明，減肥有利于降低血糖水平，但通常執行力較差[2，4]。文獻[5]研究表明開始使用胰島素或磺脲類藥物后常出現體重增加，因此對于超重或肥胖的T2DM患者體重管理尤為重要。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物因其可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）并促進體重的顯著降低，降低低血糖、心血管并發癥的風險而受到越來越多的關注[6-7]。利拉魯肽為GLP-1類藥物，已被批準用于超重或肥胖個體的慢性體重管理[2]，本研究將其與糖尿病一線治療藥物二甲雙胍聯合應用于超重或肥胖的T2DM患者中，觀察其降糖減重效果及對心血管、胰島β細胞功能及炎癥因子水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月-2021年3月于遼陽市第二人民醫院進行治療的超重或肥胖T2DM患者90例為研究對象。納入標準：（1）符合T2DM診斷標準并需藥物治療[8];（2）體重指數（BMI）≥24 kg/m2;（3）臨床資料完整。排除標準：（1）存在本研究所用藥物的禁忌證;（2）有明顯糖尿病并發癥;（3）有未控制的高血壓、近期心血管事件;（4）合并其他內分泌疾病致肥胖或服用明顯影響體重的其他藥物;（5）備孕、妊娠期、哺乳期女性;（6）精神疾病、惡性腫瘤及其他嚴重心、肝、腎等臟器疾病。采用隨機數字表法分觀察組和對照組，各45例。本研究經醫學倫理委員會批準同意，患者對本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均給予相同的運動、飲食指導并給予鹽酸二甲雙胍片（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g/片）口服，1 g/次，2次/d;觀察組另給予利拉魯肽[生產廠家：Novo Nordisk A/S，批準文號：國藥準字J20160037，規格：3 mL︰18 mg（預填充注射筆）×1支/盒]皮下注射治療，起始劑量0.6 mg，1次/d，根據血糖水平1～2周后增加劑量，最高1.8 mg/d;對照組則在二甲雙胍治療基礎上給予甘精胰島素（生產廠家：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準文號：國藥準字J20140052，規格：3 mL︰300單位×1支/盒）睡前皮下注射治療，起始劑量0.1～0.3 IU/（kg·d），后根據血糖控制情況調整用量直至達標。兩組治療3個月后對相關指標進行檢測。

1.3 觀察指標及評價指標 比較兩組治療前后血糖指標、BMI、心血管相關指標、胰島β細胞功能及炎癥因子水平，其中血糖指標包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及HbA1c;心血管相關指標包括舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分數（LVEF）、一氧化氮（NO）及內皮素（ET）;胰島β細胞功能指標包括胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β）及空腹C肽（FCP）;炎癥因子指標包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-1β（IL-1β）。于治療前后分別抽取外周靜脈血，葡萄糖氧化酶法測定FPG、2 h PG，化學發光法測定HbA1c，放射免疫法測定NO、FCP，硝酸還原比色法測定ET，ELISA法測定IL-6、TNF-α、IL-1β;超聲檢測心功能指標E/A及LVEF;HOMA-IR=FPG×空腹胰島素（FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.4 統計學處理 試驗收集到的數據采用統計學軟件SPSS 26.0進行處理，正態分布計量資料以及計數資料分別采用（x±s）、率（%）表示，比較則采用t、字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24例，女21例;年齡32～63歲，平均（48.52±10.66）歲; 病程1～8年，平均（3.88±0.76）年;對照組男25例，女20例;年齡30～62歲，平均（49.07±9.87）歲;病程1～9年，平均（4.01±0.89）年。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后BMI、FPG、2 h PG及HbA1c比較 兩組治療前BMI、FPG、2 h PG、HbA1c比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，觀察組BMI低于治療前及對照組，而觀察組FPG高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后心血管指標比較 兩組治療前后E/A、LVEF比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療前NO、ET比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組NO均高于治療前，ET均低于治療前，且觀察組NO、ET均優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后胰島β細胞功能指標比較 兩組治療前HOMA-IR、HOMA-β、FCP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組HOMA-IR均較治療前降低，而HOMA-β、FCP均較治療前升高，且觀察組各指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前IL-6、TNF-α、IL-1β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組IL-6、TNF-α、IL-1β均較治療前降低，且均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;而對照組治療后雖均較治療前下降，但差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

T2DM的治療以降低血糖濃度為主，但對于超重或肥胖T2DM患者，降低體重對改善患者預后至關重要，研究表明，持續且適度地減重超過初始體重的5%可以改善血糖控制和心血管風險[9-10]。約50%的患者在診斷后10年內需要胰島素治療，這通常會導致額外的體重增加[9]，本研究中甘精胰島素治療的3個月內患者體重無明顯增加，無改善體重的作用。GLP-1是一種腸促胰島素激素，具有增加胰島素同時降低胰高血糖素的雙重作用[11];GLP-1在與β細胞中的GLP-1受體結合時增強葡萄糖誘導的胰島素合成和分泌，從而增加β細胞對葡萄糖的敏感性，此外，GLP-1延遲胃排空并誘導飽腹感，導致能量攝入減少和體重減輕[12];同時，其通過抗動脈粥樣硬化和抗炎機制可顯著降低心血管并發癥的風險，如心肌梗死、卒中和心血管死亡等[7，12]。

利拉魯肽為GLP-1的代表藥物，本研究觀察組治療后BMI明顯下降，充分證明了其在改善患者體重方面的重要作用，雖然在改善FPG方面不及甘精胰島素，但同樣可有效降低患者血糖水平。E/A及LVEF是反映心功能的重要指標，兩組在治療前后均無明顯變化及差異，與王曉洲等[13]研究結果一致，但其治療24周的結果表明，E/A得到明顯提高，呂穎奇[14]研究也證實利拉魯肽治療24周后患者心功能得到明顯改善，本研究僅觀察了治療12周的結果，未發現心功能變化，亦未就長期不良心血管事件進行觀察統計，還需增加觀察指標延長時間進一步觀察利拉魯肽長期治療效果;NO可擴張血管，而ET可強烈的促進血管收縮，兩者均為反映血管內皮功能的重要因子，上述兩指標異?？砷g接促進糖尿病并發癥的發生，本研究中利拉魯肽對兩種物質的改善作用更明顯，與王成賢等[15]研究結果一致，表明其在改善血管內皮功能、保護心血管方面具有積極作用。HOMA-IR、HOMA-β、FCP為反映胰島素抵抗、胰島β細胞功能的指標，糖尿病患者存在上述幾項指標的異常，研究證實GLP-1具有促進β細胞存活、保護β細胞免于凋亡的作用[12，16]，利拉魯肽增強促進胰島β細胞增殖并可減輕內皮細胞的氧化應激和細胞凋亡[17]，本研究中觀察組治療后上述三項指標均較治療前改善并明顯優于對照組，與張紅敏等[18]研究結果一致，表明利拉魯肽在改善胰島β細胞功能方面具有重要作用。文獻[19]表明高血糖與炎癥反應存在相互作用，糖尿病患者存在炎癥，而炎癥加劇T2DM的發生發展，IL-6、IL-1β可引起胰島β細胞功能損害，而TNF-α則與胰島素抵抗密切相關[20]，本研究結果顯示利拉魯肽和二甲雙胍聯合治療可降低炎癥因子水平改善患者炎癥狀態。

綜上所述，對于超重或肥胖T2DM患者，以二甲雙胍為基礎，加用利拉魯肽有利于降糖減重，在降低FPG方面不及甘精胰島素，但在改善血管內皮功能、胰島β細胞功能及炎癥狀態方面效果明顯，其對心血管功能及不良事件影響有待進一步研究。

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（收稿日期：2021-09-22） （本文編輯：占匯娟）