以溫陽為主要功效的中藥復方治療血管性癡呆療效的Meta分析

茍 堯，劉布谷，黎軍宏，梅小平，鄒 敏，吳金桂，溫文正，翟 陽

（1.廣西國際壯醫醫院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530001；3.柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001）

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）指各種原因引起腦血管發生病理改變，從而導致腦組織灌注不足，臨床表現為記憶力、認知功能、行為能力、人格、情感等一項或多項障礙，并呈進行性發展的臨床綜合征［1］。隨著我國居民生活水平的提高和飲食結構的改變，血管疾病的危險因素逐年增加，我國血管性癡呆的發病率已接近歐美國家［2］，預估2030年我國將有1645.6萬癡呆患者［3］。血管性癡呆和阿爾茨海默病是癡呆的主要亞型，相關研究表明我國60歲以上老人VaD患病率已達0.9%，且呈逐年上升趨勢［4］。VaD是目前唯一臨床可控的癡呆類型，但對VaD的治療尚缺乏針對藥物，西醫仍然以血管性認知功能障礙（VCI）相關藥物如尼莫地平片等治療。近年來隨著中醫扶陽學派的興盛，不少醫家受《內經》重陽思想的啟發，以溫陽為主要治療手段，采用具有溫陽功效的中藥復方治療VaD取得了可觀的療效，但目前尚缺乏相關的科學的系統評價為臨床提供循證依據。本研究旨在采用Meta分析方法對以溫陽為主要功效的中藥復方治療血管性癡呆的有效性和安全性進行系統評價和證據推薦，以期為臨床決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。②觀察對象：確診為血管性癡呆（VaD）的患者。觀察組采用以溫陽為主要功效的中藥復方治療方案vs其他治療方案（非中醫治療措施）。③診斷標準參考《血管性癡呆的診斷標準草案》［5］、美國《精神障礙診斷和統計手冊》第4版（DSM-IV）［6］、美國國立衛生院國家神經疾病和卒中研究所（NINDS）與國際神經科學研究協會（AIREN）于1993年共同制定的標準，簡稱NINDS-AIREN標準［7］。

1.1.2 排除標準 動物試驗；試驗方法有明顯的缺陷；試驗數據不全或明顯錯誤；同一項研究數據重復發表（采用其一）。

1.2 方 法

1.2.1 檢索策略 檢索VIP、CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed等數據庫，手工檢索《中國中西醫結合雜志》（英文版，1995年3月1日創刊）、《中醫雜志》英文版（1981年8月1日創刊），檢索時間范圍為建刊之日起至2017年12月。檢索采用主題詞結合自由詞的方式，檢索詞包括“認知障礙、血管性癡呆、認知功能損害、臨床觀察、臨床試驗、隨機對照試驗、臨床研究”等；英文包括“vascular dementia”“clinical observation”“Chinese medicine”。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 由兩位評價員獨立按照事先根據納入排除標準設定的文獻提取方案篩選納入文獻并提取數據，重復一次以減少誤差，兩位評價員對于有爭議的文獻數據交由第三位研究者協商裁定。參考Cochrane評價手冊，主要提取的資料數據包括：一般情況（題目、作者、發表時間、文獻出處）；試驗數據：病例（試驗組和對照組男女樣本數、受試者年齡、病程）、干預措施、觀察指標（MMSE、ADL、HDS、中醫證候評分、臨床總有效率）、療程、安全評測（血、尿、便常規，肝腎功能，心電圖，不良反應事件）、試驗方案、質量分析、是否回訪、是否有脫落。

1.2.3 文獻質量評測 根據Jadad評分［8］評價文獻的研究方法學質量，排除1～3分的文獻。

1.3 統計學分析

所有資料采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，先采用χ2和I2檢驗進行同類研究間的異質性分析。若P＜0.1且I2＞50%，則表明所納入的該類研究具有異質性，分析其原因，考慮是否有臨床同質性，若有，則運用隨機效應模型分亞組分析；若無臨床同質性，則采用描述性分析。P≥0.1且I2≤50%，運用固定效應模型分析。評估納入文獻是否具有發表偏倚風險，若納入文獻研究存在發表偏倚時加用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 文獻檢索概況

文獻篩選流程見表1，初步檢索到文獻2334篇，其中CNKI（n=1456）、PubMed（n=24）、中國生物醫學文獻數據庫CBM（n=68）、VIP（n=37）、WanFang Data（n=849），將全部文獻導入Endnote，排除重復文獻；閱讀文章題目，排除明顯不符文獻后（n=217）；閱讀摘要及全文，根據制定的納入排除標準，選出文獻15篇［9-23］；對所選文獻的研究方法學進行Jadad評分，最終1篇［20］2分（該文獻提供數據不全），2篇［21-22］3分，7篇［10-13，18，19］4分（其中1篇［23］數據明顯有誤，予排除），3篇［9，14，16］5分，2篇［15，17］6分。剔除Jadad評分＜4分的文獻，最終納入文獻11篇［9-19］，均是中文文獻，共790例受試對象（除去脫落和失訪病例）。有5個研究［9，15-17，19］交代了具體隨機方法，有6個研究［10-14，18］表明采用隨機分組，但未提供具體隨機方法；有3項研究［14-15，17］描述了單盲，1項研究［19］提示雙盲，均未描述具體方案；其余7項研究［9-13，16，18］均未描述盲法，所有研究均未交代分配隱藏方案。結果見表1。

表1 納入文獻特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 各項指標Meta分析結果

2.2.1 簡易智能精神評分（MMSE）8項研究［9，12-15，17-19］，共590例患者，明確給出了治療后MMSE評分。8項研究試驗組與對照組在治療后MMSE評分均較治療前升高。其中2項研究［14，17］顯示治療后試驗組較對照組MMSE評分低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；6項研究［9，12-13，15，18-19］顯示治療后試驗組較對照組MMSE評分高（P＜0.05），差異有統計學意義。8項研究間異質性檢驗Chi2=101.35，df=7（P＜0.000 01），I2=93%，證明該8項研究具有統計學異質性，但具臨床同質性，故采用隨機效應模式分析，結果示MD=2.08，95%CI［0.37，3.80］，差異具有統計學意義（P=0.02）。表明以溫陽為主要功效的中藥復方在改善VaD患者MMSE評分方面優于對照組。

由于療程不同，分為2個亞組（≤8周，≥12周）進行分析，結局顯示≥12周亞組在MMSE評分方面試驗組優于對照組，MD=3.70，95%CI［1.06，6.34］，P=0.006，差異有統計學意義；而≤8周亞組試驗組與對照組MMSE評分比較差異無統計學意義，P=0.09，MD=0.77，95%CI［-0.12，1.66］。Meta分析森林圖見圖2。

圖2 MMSE評分森林圖

2.2.2 日常生活能力評分（ADL） 5項研究［9，13-15，19］給出了ADL，共389例患者。4項研究［9，13，15，19］顯示試驗組（采用以溫陽為主要功效的中藥復方）治療后ADL評分明顯低于對照組，1項研究［14］顯示對于日常生活能力ADL評分的改善試驗組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。5項研究間異質性檢驗Chi2=114.00，df=4（P＜0.000 01），I2=96%，表明該5項研究間具有統計學異質性，但試驗組與對照組具臨床同質性，故采用隨機效應模式分析，SMD=-1.36，95%CI［-2.62，-0.10］，差異具有統計學意義（P=0.03）。表明試驗組在改善患者日常生活能力ADL評分方面優于對照組。

根據各研究組療程不同分2個亞組（≤8周，≥12周）進行分析。結果示：療程≤8周亞組，試驗組與對照組比較差異無統計學意義（SMD=-2.81，95%CI［-8.09，2.47］（P=0.30）；療程≥12周亞組試驗組對于改善ADL評分效果優于對照組，SMD=-0.49，95%CI［-0.82，-0.15］（P=0.004）。結果見圖3。

圖3 ADL評分森林圖

2.2.3 長谷川癡呆智能檢查量表評分（HDS）本次研究有6項研究［9-12，18-19］合計438例患者采用了HDS評分作為療效評價指標。各組患者在治療后HDS評分均有一定改善，且試驗組均高于對照組。對各項研究進行統計學異質性檢驗顯示，Chi2=15.27，df=5（P=0.009），I2=67%，表明6項研究具有統計學異質性，但存在臨床同質性，采用隨機效應模式分析，MD=3.10，95%CI［2.57，3.64］，差異具有統計學意義（P＜0.000 01）。表明患者治療后智能水平的改善試驗組較對照組明顯。

依據各研究組療程不同分為2個亞組（≤8周，≥12周）分別進行分析，結果顯示：2個亞組試驗組在改善HDS評分方面效果均較對照組好，≤8周亞組MD=3.06，95%CI［2.49，3.63］（P＜0.000 01）；≥12周 亞 組MD=3.68，95%CI［1.77，5.60］（P=0.0002）。結果見圖4。

圖4 HDS評分森林圖

2.2.4 中醫證候評分 所納入研究對中醫證候的評分采用以下指標之一：《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［24］《21世紀中醫內科學》［25］《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》［26］《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評定標準》［27］。5項研究［12，15-16，18-19］，共310例患者，通過比較治療前后的中醫證候評分給出了有效例數及有效率，數據顯示采用溫陽為主要功效的中藥復方試驗組有效率明顯高于對照組。5項研究間經統計學分析具有同質性，Chi2=2.37，df=4（P=0.67），I2=0%。故采用固定效應模式進行Meta分析，合并效應量OR=6.27，95%CI［3.57，11.01］，試驗組與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.000 01）。結果表明采用溫陽為主要功效的中藥復方治療的試驗組對中醫證候的改善優于對照組。

依據各研究組療程不同分為2個亞組（≤8周，≥12周）分別進行分析，結果顯示：2個亞組試驗組在改善中醫證候評分方面療效均優于對照組，≤8周亞組OR=5.55，95%CI［2.96，10.40］（P＜0.000 01）；≥12周亞組OR=10.09，95%CI［2.78，36.63］（P=0.0004）。結果見圖5。

圖5 中醫證候評分森林圖

2.2.5 臨床總有效率 8項研究［9-11，13-15，17，19］進行了臨床總有效率的比較，其中王安影［11］在評價患者臨床總有效率時采用患者總體印象療效（CGI）作為指標。8項研究［9-11，13-15，17，19］試驗組與對照組治療對患者均有一定的臨床療效，但采用溫陽為主要功效的中藥復方治療的試驗組療效明顯優于對照組。對8項研究進行異質性檢驗顯示，Chi2=8.74，df=7（P=0.27），I2=20%，表明8項研究間不存在異質性，故采用固定效應模式分析，合并效應量OR=3.34，95%CI［2.29，4.86］（P＜0.000 01），差異具有統計學意義。結果表明溫陽為主要功效的中藥復方試驗組臨床總有效率優于對照組。

因各研究組療程不同，故分析時采用2個亞組（≤8周，大于等于12周）分別進行，結果顯示：2個亞組試驗組對患者的臨床總有效率均高于對照組，≤8周亞組OR=2.83，95%CI［1.75，4.55］（P＜0.000 01）；≥12周亞組OR=4.36，95%CI［2.35，8.08］（P＜0.000 01）。結果見圖6。

圖6 臨床總有效率

2.3 不良反應事件及安全性描述

本研究納入11篇文獻［9-19］，其中2組試驗［14，19］描述了三大常規、心電圖、過敏等不良反應事件，結果提示未見異常。任浩［16］給出了試驗前后三大常規、肝腎功能、不良反應事件，期間試驗組出現1例便溏，對癥處理后緩解；對照組1例癥見口干納差，1例頭暈失眠，治療組不良反應發生率為3.33%，對照組為6.66%。葉應陽［18］描述了血常規、肝腎功能、不良反應事件，結果提示試驗過程未見異常。吳力萍［11］提及治療過程中未發生不良事件，但未給出評價方案。邵衛［13］在研究中提及試驗組在治療過程中出現1例腦梗死患者，對照組出現1例心肌梗死患者，但均不能表明是否與所采用治療措施具有相關性。其余5項研究［9-10，12，15，17］均未提供安全性描述。

3 發表偏倚分析

對所納入的研究涉及試驗組與對照組臨床總有效率比較的8項研究［9-11，13-15，17，19］進行“漏斗圖”分析，評估是否有發表偏倚?！奥┒穲D”呈不對稱分布，表明可能所納入的研究采用的方法學質量低下或可能存在發表偏倚，提示可能存在有陰性結果未發布。結果見圖7。

圖7 臨床總有效率漏斗圖

4 敏感性分析

限于本研究所納入的試驗均未交代分配隱藏，同時雖有少數幾項試驗提及采用盲法，但亦未交代具體方案，且納入研究多為低質量研究，尚不能進行敏感性分析。

5 討論

血管性癡呆（VaD），根據其臨床特征，可歸屬于中醫“癡呆”“呆病”“善忘”范疇，屬于常見的老年疾病，臨床上常并發于腦梗死、腦出血等腦血管疾病后，故該病與“中風”密切相關。多由于年老元陽虧虛，天癸已絕，腎精虧耗，不能濡養腦髓；或由于肝腎虧虛，陰不制陽，進而導致虛陽上亢，以致氣血妄行，血不循經瘀滯于腦；或因久病體虛，后天攝入乏源，不能滋養腎精以充髓海；或七情內傷，情志抑郁，神機耗傷失用。其基本病機主要是髓海虧虛，神機失用［28］。病理因素主要為“痰、瘀、虛”。其病位在腦，與肝腎心脾關系密切，病屬本虛標實，“本虛”為氣血匱乏、精氣不足，“標實”指痰、瘀、濕?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩弧瓣柣瘹?，陰成形”，引起痰、瘀、濕等病理變化的根本原因仍為陽氣虧虛。陽氣虧虛，內寒由生，則五臟六腑失其功用，氣血津液運行失常，則為虛為瘀或成痰濕，經脈凝滯，表現為影像學上的血管硬化、縮窄、屈曲變形（這與西醫對血管性癡呆的認識以腦血管病理改變為主同理）。

陽氣之名首見于《素問·生氣通天論》，“陽氣者若天與日，失其所則折壽而不彰”。陽氣于人體如太陽于萬物，具有溫煦五臟六腑、推動氣血津液運化的作用，同時還具有化育、調節、防衛的作用。人體生命活動的物質基礎為五臟六腑和氣血津液，只有五臟六腑得溫，氣血津液得運，人方能立命。扶陽學派認為坎中一陽或者說腎中元陽為先天之本，乃是人體生命的原動力，后天氣血津液、精氣神都賴于斯［29］。只有陽氣充足，腎陽才充足，腎陽充足則可溫煦脾土，使其運化水谷精微，化生人體所需的氣血津液，亦能滋養髓海，此所謂無先天而后天不立，無后天而先天不存；同時，陽氣充足則心火以明，心主神明，故而心腎之陽足，神機乃用。綜前所述，從中醫陰陽辨證的角度來看，導致血管性癡呆的根本仍是陽虛，治療當以溫陽為主，而痰、瘀等為標，在溫陽的同時適當加入化痰活血等藥物。通過對本研究納入資料分析，治療組所采用的溫陽類中藥復方組成主要含肉蓯蓉、益智仁、附子、干姜、巴戟天、淫羊藿、黃芪、肉桂等具有溫補陽氣、扶正培元的中藥，及川芎、地龍、石菖蒲、丹參、桃仁、紅花、郁金等活血祛瘀、化痰開竅的中藥。

本研究通過對以溫陽為主要功效的中藥復方治療血管性癡呆患者進行改善MMSE、ADL、HDS、中醫證候評分及臨床總有效率的Mate分析以及安全性描述，結果表明以溫陽為主要功效的中藥復方治療方案可改善血管性癡呆患者的精神智能狀態，提高日常生活能力，改善臨床癥狀，且現有資料未發現明顯毒副作用。