SERPINB7基因純合突變的長島型掌跖角化癥一例

鄭曉旭，李 敏，毛秋雨，劉倩楠，錢齊宏

臨床資料

先證者，男，15歲。雙手足出生即出現彌漫性紅斑伴角化，于2020年8月20日就診?；颊咦猿錾闯霈F掌跖部位紅斑伴脫屑，隨著年齡增長緩慢加重伴輕中度角化過度，無明顯季節性變化。伴手足多汗，出汗后足部有輕微異味，無明顯自覺不適。體格檢查：發育及智力正常，系統檢查未見異常。皮膚科檢查：雙手掌、足跖、手足背、腕內側、踝部見彌漫性紅斑伴角化及脫屑，皮膚輕度增厚，手足部分區域因多汗出現浸漬發白（圖1），未累及肘部、膝部、臀部。曾有牙齒矯正史，眼睛、毛發、指（趾）甲未見明顯異常。家族史：父母及弟弟無類似臨床表現，無家族性腫瘤病史，父母否認近親結婚（圖2）。全外顯子測序：SERPINB7 基因為c.522-523insT(p.Val175Cysfs*46)純合移碼突變，先證者父母為c.522-523insT雜合突變攜帶者（圖3）。診斷：長島型掌跖角化癥。治療：采用他扎羅汀加尿素乳膏對癥治療，治療1個月后患者皮損有明顯改善（圖4）。

圖1 長島型掌跖角化癥先證者手足皮損

圖2 長島型掌跖角化癥患者家系圖

圖3 長島型掌跖角化癥先證者及其父母SERPINB7基因測序圖

圖4 長島型掌跖角化癥先證者治療后臨床表現

討論

長島型掌跖角化癥（nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK）是一種常染色體隱性遺傳的非綜合征的彌漫性掌跖角化癥，由絲氨酸蛋白酶抑制劑B7（serpin family B，SERPINB7）基因突變引起。NPPK通常表現為掌跖部位境界清楚彌漫性紅斑伴角化過度，常累及手足背、手腕內側、踝部及跟腱，有時也會影響肘部或膝部，亦可累及臀部，皮損泡水后容易發白。部分患者出現手足多汗，有異味，易并發真菌感染。此類型掌跖角化癥通常不累及牙齒、毛發等全身其他臟器[1]。目前已報道的NPPK 致病突變有13個（HGMD2020專業版），其中c.796C＞T 突變頻率最高。C.796C＞T被認為可能是中國漢族人群的始祖突變，由于該等位基因的高頻率突變，NPPK家族可以表現為假顯性遺傳模式[2]。已報道的病例顯示單一雜合突變者不發病，而純合及復合雜合突變者發病，提示NPPK 符合常染色體隱性遺傳模式。

本文病例經過測序發現c.522-523insT，即第6個外顯子第522處插入個T堿基，原來的編碼蛋白質第175處纈氨酸變為半胱氨酸，至第46個密碼子移碼為終止密碼子TGA，出現終止。其父母攜帶同一雜合突變，是典型的常染色體隱性遺傳模式。c.522-523insT該突變雖然曾被報道過，但大多以復合雜合的形式報道。目前報道的純合突變的病例稀少，僅有1例[3]，該例患者為30歲男性，4歲時起病，表現為掌趾彌漫性紅斑伴角化，并彌漫至手足背、腕部、踝部，伴甲癬、足癬和多汗，與該文中其他病例對比，NPPK不同基因型與表型之間無明顯差異。通過對3個數據庫（ExAC、gnomAD genomes、gnomAD exomes）中c.522-523insT突變的頻率分析，東亞正常人群的雜合攜帶率約為0.25%，因此推算我國隨機婚配純合發病率約0.015/1萬。

目前NPPK缺乏特異性治療，一般采用維A酸、潤膚乳等對癥治療，并發真菌感染進行抗真菌治療。c.796C＞T為無義突變產生截短蛋白，慶大霉素被證實對一部分無義突變治療有效[4]。本例為移碼突變，所以采用他扎羅汀加尿素乳膏對癥治療。

盡管NPPK在中國常見，但我國醫務人員對該疾病認識仍不足。本例根據病史及臨床表現，并最終通過基因檢測確診。由于遺傳性掌跖角化癥的遺傳異質性和臨床異質性，且本例患者的突變類型不同于以往最常被報道的類型，這也強調了基因檢測在這一類遺傳性掌跖角化癥診斷中的重要意義?；驒z測可以明確NPPK的診斷，并且針對突變類型能更加精準的指導治療。