交泰丸研究現狀及其核心問題分析

鄭豪杰

交泰丸首見于明代醫家韓懋所著《韓氏醫通》：“黃連為君，佐官桂少許，煎百沸，入蜜，空心服，能使心腎交于頃刻”。及至清代王士雄在明確具體配伍比例的基礎上，才在《四科簡要方?安神》確定其方名，曰：“生川連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”[1]。盡管交泰丸未能收入國家藥典，但是由于其組方經典，療效突出，已為臨床用于治療失眠，抑郁和降低血糖和血脂[2-4]。目前對交泰丸的藥理作用研究越來越多，但是整個研究過程中的一些亟待解決和闡釋的問題卻沒能引起研究者的注意。本文通過系統梳理交泰丸相關文獻，對其研究現狀進行整合分析，在展示其現有治療作用價值的同時，提出研究過程中值得思考的一些問題，以期進一步促進交泰丸的基礎研究與現代開發。

1 交泰丸的藥理作用

1.1 抗抑郁

抑郁癥是一種常見精神疾病，嚴重危害人類身心健康[5]。作為一種多因素疾病，抑郁癥具有病因復雜，癥狀多變，發病機制涉及生物、心理、社會等多方面的特點。目前抑郁癥的發病機制尚未完全明確，主要有以下幾種假說：單胺遞質假說、細胞分子機制假說，神經元損傷假說，細胞因子假說等[6,7]。交泰丸作為經典古方，具有多靶點、多層次、多環節的藥理作用，已經展現出巨大的治療抑郁癥的價值。從單胺遞質假說的角度，楊帥等人發現在慢性溫和不可預知性應激抑郁模型大鼠中，交泰丸以劑量依賴方式明顯升高海馬組織、皮質組織、下丘腦組織中去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，降低5-羥吲哚乙酸的量，從而發揮抗抑郁作用[1]。雒明池等人發現交泰丸可以改善抑郁模型大鼠的癥狀通過抑制cAMPCREB-BDNF信號通路的激活從而引起磷酸二酯酶活性降低并逆轉海馬組織的CA1和CA3區的改變[8]。張瀟等通過網絡藥理學研究認為交泰丸發揮抗抑郁作用涉及調控MAPK、Wnt以及ErbB信號通路[9]。這表明交泰丸對信號通路作用較復雜，需要進一步研究。從細胞因子和神經元損傷假說角度，梁如等人研究發現交泰丸可明顯改善大鼠抑郁樣行為及海馬神經元損傷，其機制與下調血清及海馬中致炎細胞因子ⅠL‐1β、IL-6、TNF‐α 和上調抗炎細胞因子IL-4、IL-10表達有關[10]。臨床研究顯示交泰丸合用鹽酸氟西汀顯著改善了40例抑郁癥心腎不交證患者的癥狀，治療率高達86.21%[3]。

2.2 抗失眠

交泰丸通過調節HPA軸反饋與負反饋的動態平衡降低ⅠL‐1β和TNF‐α的表達，從而改善氯苯丙胺酸（PCPA）致失眠大鼠的癥狀[11]。進一步的研究發現，這種對HPA軸的調節作用與黃連和肉桂的配伍有關。在PCPA致失眠大鼠模型中，苦寒的黃連能抑制HPA軸功能，辛溫的肉桂則興奮HPA軸功能，兩者通過協調配伍比例保證對HPA軸的抑制，進而達到交通心腎治療失眠的目的[12]。岳賀等人研究發現交泰丸的抗PCPA致失眠大鼠作用與升高下丘腦、海馬、前額葉皮質和血清中神經生長因子有關[13]。通過上調神經遞質五羥色胺，五羥吲哚乙酸，多巴胺，谷氨酸和乙酰膽堿的表達，降低腎上腺素和去甲腎上腺素的表達，交泰丸顯著改善了心腎不交型失眠大鼠的失眠癥狀[14]。于運龍等人的研究發現交泰丸通過增加下丘腦γ‐氨基丁酸（GABA）含量及GABARa1受體表達對PCPA致失眠大鼠產生鎮靜催眠作用[15,16]。但是廖小英等人的研究發現交泰丸對PCPA失眠大鼠產生鎮靜催眠作用與增加5-羥色胺含量有關，而與GABA關系不明顯[17]。隨后在對快速動眼睡眠剝奪大鼠的研究發現，交泰丸可通過抑制大鼠下丘腦促覺醒神經遞質Orexin A的表達，從而實現鎮靜催眠作用[18]，這種作用歸因于交泰丸具有抑制血腦屏障中P-gp蛋白表達的作用，其促進黃連中主要催眠活性成分透過血腦屏障,從而抑制促覺醒神經遞質Orexin A表達[19]。臨床研究顯示50例心腎不交型失眠患者在服用交泰丸后，失眠癥狀顯著改善，治愈率高達96%[20]。

2.3 調節血糖和血脂

劉完素在《河間六書?三消論》曰:“故治消渴者，補腎水陰寒之虛，而瀉心火陽熱之實”，這也為交泰丸治療糖尿病提供了中醫學的理論依據[21]。趙莉等人的體外研究表明，小檗堿和肉桂酸組合通過降低NIT-1胰腺β細胞中的脂肪生成和增加脂質氧化來抑制棕櫚酸誘導的脂質積聚從而發揮保護胰島細胞的作用。由于該研究考察的是小檗堿和肉桂酸的組合，其對交泰丸復方的代表性還需要進一步研究[22]。胡娜等人研究發現，STZ（鏈脲佐菌素）誘導的糖尿病大鼠接受交泰丸治療后，其空腹血糖、血清游離脂肪酸、甘油三酯含量均降低，并且胰島結構受到交泰丸的保護而較完整，細胞數量增多，細胞內分泌顆粒較豐富，胰島周邊部導管上皮細胞樣細胞增多，并向胰島中央移行[23]。相似地，鄒欣等人的研究也表明交泰丸可有效治療STZ誘導的大鼠糖尿病，其機制與減少胰腺脂肪沉積和抑制胰島細胞凋亡有關[24]。李慧姣等人在探究交泰丸治療STZ誘導的糖尿病大鼠的實驗中發現交泰丸降糖機制的主要途徑包括:抑制葡萄糖異生及糖原合成，增強胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等[25]。進一步的研究顯示交泰丸降低STZ誘導的糖尿病大鼠的血漿葡萄糖和空腹胰島素水平的作用源于其激活PI3K信號通路而引起的胰島素信號傳導增強[26]。Huang等人研究發現，交泰丸可改善肥胖抵抗大鼠的胰島素抵抗通過上調腸中Cry1蛋白，Cry2蛋白和Ocln蛋白表達[27]。此外，還有研究顯示交泰丸改善STZ誘導的糖尿病大鼠的體內氧化應激反應是其發揮治療效果的又一重要機制，包括降低丙二醛的含量，增加超氧化物歧化酶的含量[28]。湯鵬等人研究發現交泰丸通過促進db/db小鼠脂肪組織PGC‐1α和GLUT4蛋白的表達，從而發揮良好的降血脂效果[29]。隨后杜月茹等人研究表明，在db/db小鼠脂肪肝的治療中，交泰丸通過激活AMPK通路使乙酰輔酶A羧化酶失活從而發揮降低血脂的作用，進而發揮防治糖尿病脂肪肝的作用[30]。此外，通過改善胰島素抵抗從而改善脂質代謝紊亂，降低血清Visfatin，減輕肝臟脂肪變性，交泰丸顯著改善了60例非酒精性脂肪肝患者的癥狀[4]。

2.4 其他藥理作用

在STZ誘導的糖尿病大鼠的實驗中，羅旭等人發現交泰丸能抑制大鼠視網膜血管內皮細胞凋亡，從而在一定程度上延緩或阻止視網膜病變的發生和發展[31]。進一步的研究發現，交泰丸發揮視網膜微血管保護作用的機制是通過抑制糖尿病大鼠視網膜血管周細胞中NF-癥B的激活產生[32]。此外，王永霞對豚鼠心室肌細胞的研究發現交泰丸可阻滯鈣離子通道，發揮抗心律失常的作用[33]。

3 交泰丸亟待深入研究的問題

3.1 劑型的差異與藥效關系有待研究

隨著中醫藥的現代化發展，很多經典古方被制成不同的劑型使用，但都冠以同一經典古方的方名，制劑的不同必定導致療效的差異，比如：康艷生等人研究了不同復方丹參制劑對冠心病心絞痛患者療效的影響，結果顯示滴丸劑組治療效率明顯高于顆粒劑組、膠囊劑組及片劑組[34]。符文雄等人研究發現芪丹通絡顆粒劑治療3期糖尿病腎病的臨床療效明顯優于其水煎劑[35]。這無疑使對同一古方的研究在一定程度上出現了混亂。

交泰丸最早出自《韓氏醫通》，其制法為“黃連為君，佐官桂少許，煎百沸，入蜜，空心服，能使心腎交于頃刻”，筆者暫且稱為“交泰湯”，及至王士雄所著《四科簡要方*安神》才有：“生川連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”[36]。據此，可以發現最早的劑型為湯劑，后來才演變為如今的丸劑。我們發現，目前交泰丸主要使用劑型為湯劑，即按照黃連與肉桂的比例10:1，采取水煎服的方法[13,18,20,23,30]。此外，大量的研究者在考慮到肉桂揮發油較多的基礎上，采用了以水為溶劑的雙提法，最后再混合為湯劑[1,8,10,24-26]。此外，還出現了顆粒劑[3,4,27]和滴丸劑[17]?？傊?，采用湯劑作為研究對象的數量大大超過古方中的蜜丸劑。我們并非認為經典古方的療效就一定為最優，但是對交泰丸不同劑型與療效的關系的確有必要進行相應研究，并進一步確定不同劑型對療效的影響，而不能將所有的劑型全部歸為“交泰丸”。這會使對交泰丸的藥效研究結果陷入混亂。

中醫有“丸者緩，湯者蕩”的理論[37]，從韓氏與王氏的提法也可以看出傳統的湯劑和丸劑都有明顯的不同。首先，王氏在制法中提及交泰丸應制成白蜜丸。由于蜜丸的溶出緩慢，加之蜂蜜中的黃酮類成分可抑制P-gp蛋白的轉運功能[38]，從而提高小檗堿的生物利用度[39]。所以，以“交泰湯”得出的藥物代謝動力學數據對于“交泰丸”的代表性是值得商榷的[40]。其次，在湯劑中，藥物經過高溫以及長時間的理化反應，不僅有效成分的溶出狀況與含量必定與丸劑有極大差別，而且有效成分之間發生的相互作用也必定與丸劑存在很大不同。有研究者以有效成分含量為指標，比較龍膽瀉肝湯煎劑與丸劑的區別，發現以含量為指標，煎劑的日服用量是丸劑的6.39倍；以浸出物為指標，煎劑的日服用量是丸劑的4.02倍[41]。而導致出現這種巨大差別的原因，推測是由于在煎煮過程中絡合生成為沉淀[42]。與此類似的是交泰丸中肉桂與黃連配伍在煎煮過程中同樣會產生沉淀，即小檗堿與肉桂醛絡合生成沉淀，且存在線性關系[43]。不僅如此，不同的比例也會使最終生成絡合物的量發生變化，同時，這些有效物質的絡合態與游離態相比的體內吸收速率也會不同，最終結果必然使藥效產生不可忽視的差異[44]。而這種差異會對交泰丸的臨床應用產生多大影響，目前還不得而知。但是，可以肯定的是這必定會導致不可忽視的影響。

全世建等人探究了以水為介質用雙提法制成的“交泰湯”治療PCPA致失眠大鼠的最佳比例。李慧姣等人探究了水為介質用雙提法制成的“交泰湯”對db/db小鼠降糖作用。于春泉等人探究了顆粒劑型的“交泰丸”治療抑郁大鼠的最佳比例。有趣的是，盡管劑型和疾病模型都存在不同，但是最后得出的最佳比例都是10:1[45-47]。盡管這些根據傳統交泰丸制備方法經改變得到的新型“交泰丸”制劑所得出的最佳配伍比例與古方一致，但是，它們所得出的結論依舊無法等同于交泰丸。無論是從中醫制劑理論出發還是根據現代藥物分析理論出發，傳統的交泰丸與這些改良的劑型在有效成分含量，有效成分溶出狀況和體內代謝狀況等方面都有較大差異。由于這些對于藥效的發揮都有重大影響，所以在未來需要深入研究。

3.2 交泰丸藥材的基原與功效關系有待深入研究

中國地域遼闊，藥材資源豐富，而古代醫家對于同一藥物不同產地認識是不一致的，一藥多基原情況普遍，有時會相互使用同屬不同種的藥物，甚至會出現不同屬或科相互使用的情況[48]。盡管《中國藥典》2015年版一部收載的肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹皮，但黃連卻為多基原品種?！吨袊幍洹?015 年版一部收載黃連為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.、三角葉黃連C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云連C. teeta Wall.的干燥根莖，前兩者黃連又習稱“味連”和“雅連”。其中“味連”的使用最為廣泛，占整個黃連市場的90%以上，而“雅連”和云連的市場供應量很少，野生資源更是極度稀缺。三種基原黃連的有效成分的含量（表1）存在較大差異，這表明基原品種的不同會引起藥效物質差異，進而影響到藥理作用，從而使臨床療效也出現差異。此外，還有研究者提出：對于某一具體的基原品種，其栽培品種、野生種以及通過變異或培育形成的優質品種也會明顯影響藥物功效。因為盡管在遺傳學上屬于同一物種，但在形狀等方面已經存在明顯不同[48]。

所以，在對待藥材的基原與功效關系這個關鍵問題上，很可能存在“品種一錯，全盤皆否”的情況[49]。作為經典古方，交泰丸具有寒熱并用，配伍精煉，比例懸殊的特點。這一點在全世建等人研究交泰丸治療PCPA致失眠大鼠的研究中就可窺見一斑：苦寒的黃連能抑制HPA軸功能，辛溫的肉桂則興奮HPA軸功能；兩者通過協調配伍比例保證對HPA軸的抑制，進而達到交通心腎治療失眠的目的[12]。因此，黃連和肉桂的用量便是決定功效的關鍵所在[50]。從表1可以明顯的觀察到不同基原的黃連的生物堿含量有巨大的差異，這極有可能會對治療作用產生不可忽視的影響。所以進一步的借助現代科學技術，立足于藥材的基原差異，探究交泰丸的功效變化，不論是對于解釋交泰丸的功效機制還是確保藥品安全都有重大意義。

表1 不同基原黃連情況對比

3.3 藥引對于交泰丸作用的發揮

古人言：藥無引使，則不通所病。藥引，是我國傳統中醫藥的特有用法，也是中藥方劑的特殊組成部分。藥引既屬于使藥的范疇，又與藥物的歸經、升降浮沉密不可分?！八幰钡淖铌P鍵作用，是利用其自身的特殊性能，將諸藥引向某特定的經絡臟腑或身體部位，已達到增強藥效，針對治療的作用[52]。另外，“藥引”還有調和藥性、制約毒性、矯味、擴大應用、調和營衛和保護胃腸道等作用[53,54]。

藥引在整個方劑中的重要性不言而喻，古籍醫學著作中亦不乏藥引的身影。宋代《太平惠民和劑局方》中首提“藥引”二字，該書幾乎每首方都用了藥引，并且有的方可達十幾種[55,56]。著名方書《圣濟總錄》兩萬多首方中大約有一半方劑使用了藥引[57]。后來的《普濟方》、《本草綱目》等更是不勝枚舉[58]。由此可見，古代的醫藥學家們，尤為重視藥引的使用，并且根據不同的方劑和用藥目的以及病癥的不同，可為藥引的事物愈發廣泛?！夺t學階梯?藥引》中有言：“湯之有引，如舟之有楫。古人用湯，必須置引”[59]。伴隨古今方劑學研究者的不斷探究，至今，藥引不僅能與湯劑配伍，還更廣泛應用于成藥的配伍應用。2015年版《中國藥典》收載的中成藥制劑有37個品種選擇了近10余種藥引[60]。由此可見，藥引的使用對中成藥或中藥復方的臨床治療有著不可或缺的影響。所以，探究藥引的作用機制以及對復方臨床藥效的影響，對于現代中成藥的發展壯大不可或缺，也可進一步促進臨床合理用藥。

交泰丸中以淡鹽湯做藥引，筆者根據鹽炙入腎的炮制理論和五味中咸入腎的中醫理論推測淡鹽湯的作用為引藥入腎。這一點，在很多補腎的復方中都以鹽湯為藥引亦可窺見一斑，比如《圣濟總錄》中489首方劑均以鹽做藥引，而這些疾病幾乎全部與腎臟相關[61]。然而，當前對于交泰丸藥引的現代研究空白較多，因此，采用現代研究來闡明藥引的機制作用，掌握交泰丸藥引的應用規律，對其在現代中醫臨床上的廣泛應用具有重要的現實意義。

3.4 交泰丸減毒機制有待進一步闡明

中醫有“是藥三分毒”之說，隨著研究的深入，黃連等傳統無毒中藥的毒副作用也見諸報道。目前的研究顯示黃連可導致便秘、肝功損害、皮膚藥疹、血細胞減少、心律失常等副作用。1978年，由于缺乏 G6PD 酶素的新生兒服用黃連素導致嚴重急性溶血及黃疸，新加坡衛生部便宣布黃連為毒物管制[62]。其一刀切的做法固然不對，但也敲響了中醫藥學家深層次認識中藥毒性與藥效關系的警鐘。隨著對中國傳統中藥毒副作用的愈發重視，如何對待中藥的毒性并用更全面的理念加以認識，對于中藥現代化的應用具有極大意義。

在國家自然科學基金委員會醫學科學部、生命科學部、化學科學部和政策局于2015年11月聯合舉辦的“中藥‘毒與效’的整合分析”第149期“雙清論壇”上提出：絕大多數中藥沒有毒害作用，屬無毒；只有那些藥性強烈，對人體有毒性或副作用，安全劑量小，用之不當或藥量超過常量，即對人體產生危害，甚至可致人死亡的中藥屬有毒中藥，與現代藥物毒理學的概念相似[63]。據此，可以發現黃連在傳統中藥中屬于無毒類藥物，對其毒性的研究也當與烏頭等存在本質區別，即：烏頭等早已被歸類為現代藥理學的所謂的毒藥，其很難或者無法做到“毒”與“效”的有效界定，兩種作用在這類藥物中相互依存，互為根本，其主要體現的乃是“中藥之偏性”。然黃連的“毒”更多是量的使用不當所帶來的“毒副作用”，即“毒”與“效”可以有明顯的界定，就交泰丸而言，黃連的毒性來自于對劑量的使用不當。故對黃連“毒”的研究應當更多的注重于劑量的研究，包括配伍比例特點和藥材基原情況的不同。其要點在于通過控制量的使用來“止毒顯效”。

其次，研究者對黃連-肉桂藥對進行了研究，研究表明黃連-肉桂藥對組與黃連、肉桂組相比較,初生物質含量有明顯的差異，包括有效物質成分和含量的差異，并且配伍后寒熱藥性發生了變化[64-66]。由此可見，黃連-肉桂配伍對有效成分和藥理作用都有很大的影響，這也許同時影響了黃連毒副作用的產生。王氏所著交泰丸中黃連的用量超過15g，而且所用為生黃連，其藥效峻急猛烈。目前的研究多是在固定10:1的比例上對具體使用量進行了加減，這或許能在一定程度上解釋目前臨床上未有明確副作用報道的原因。另外，丸劑本身釋放藥物速度緩慢，這或許也能在一定程度上降低交泰丸的安全風險。此外，正如之前的分析所見，由于研究多采用湯劑的形式進行，其中生成的絡合物或許也導致毒性降低。但是這些猜想都需要進一步的實驗。

總之，長期的臨床試驗已經證實交泰丸具有療效突出，未見明確毒副作用的特點。但是，從更為嚴謹的角度分析，對于交泰丸乃至使用較多的“交泰湯”而言，探究減“毒”機制對于保證其療效效果和擴展應用具有重要的意義。

3 討論

伴隨著中藥現代化的戰略目標的提出，大量的傳統經典方劑開始得到了越來越多的重視。無論是動物實驗還是臨床試驗，這些代表著先輩智慧與經驗的方劑都顯示出巨大的藥用價值。交泰丸因其寒熱并用，配伍精煉的特點成為眾多復方中的代表性方劑之一。然而，在劑型比較，藥引作用，藥物基原，減毒機制探究等方面依舊存在需要深入研究的地方。

3.1 探究不同劑型之間的優勢

由于劑型的不同，必定導致有效成分的溶出量，有效成分的溶出速率和體內吸收代謝等出現巨大的差異。這不論是對于藥效的發揮還是降低黃連的毒性都有著重大影響。目前，以水做介質采用雙提法制成的湯劑研究最是廣泛，也被證實確實具有良好的治療作用，但是，按古方制成的蜜丸卻缺乏研究，這的確是一大遺憾。不同的劑型適應于不同的疾病，建議整合運用網絡藥理學、蛋白組學、代謝組學等多學科交叉方法，闡明交泰丸不同制劑、機體、疾病之間的科學關聯，更準確的針對不同的病情選擇合適的劑型。

3.2 探究藥引對藥效的影響

藥引是中藥復方使用的一大特色，合理的使用藥引不僅能增強治療效果還可以顯著降低毒副作用。但是，目前這一領域的研究并不為人所重視。所以，我們建議深入探究淡鹽水作為交泰丸藥引的機制及鹽水使用時的最佳濃度。

3.3 關注可能存在的毒副作用

黃連的毒性來自于劑量的使用不當。這就意味著對于不同劑型而言，哪怕黃連和肉桂的配伍量一樣，也可能因劑型不同導致有效含量在體內釋放速度和吸收速度出現差異。一旦生物堿出現過高的濃度富集便可能出現副作用。另外，不同基原黃連的生物堿含量也存在不可忽視的差距，這不僅會影響藥效的發揮，還會影響交泰丸毒副作用的產生。此外，服用的次數與日次最大服用量不僅在古方中沒有說明，現代研究也缺乏相關數據，依靠直觀的感受確定交泰丸使用劑量不僅為交泰丸的臨床應用埋下了隱患，更是交泰丸中成藥制劑開發的一道巨大障礙。