兒童壞死性肺炎臨床特征及危險因素分析

錢 婧，魏友加，程毅菁，張 奕，彭 博，朱春梅△

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫院呼吸內科，國家臨床重點?？?，北京 100020；2.首都兒科研究所大數據中心，北京 100020)

壞死性肺炎(necrotizing pneumonia，NP)是指肺部多種病原體感染引起的肺實質正常組織結構的破壞，病程早期呈現肺實變，之后在肺實變區域出現液化壞死，壞死物質經支氣管排出后形成多個囊腔或薄壁空洞，可相互融合成大的空洞。兒童NP病情嚴重，病程遷延，治療周期長，可長期遺留肺結構和功能損害，嚴重危害兒童的生長發育。隨著臨床及影像學對兒童NP的認識逐漸提高，對于該病的報道也逐漸增多[1]。本研究探討兒童NP的臨床特點及危險因素，以期為臨床早期識別、診治及改善患兒預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2020年1月在首都兒科研究所附屬兒童醫院呼吸科住院，確診為NP的患兒96例(NP組)。隨機選取同期住院，相似年齡、性別、感染病原的122例影像學未發生肺壞死的重癥肺炎患兒為非壞死性肺炎(non-necrotizing pneumonia, NNP)組。NP組納入標準：病初胸部X線片或肺部CT表現為大葉肺實變影，之后在肺實變影區域內出現液化壞死，形成多發含氣空洞或低密度區，可有液氣平面。NP組排除標準：患肺結核、先天性肺囊腫、肺膿腫等空洞性肺疾病者[2]。

NP組患兒96例，男54例，女42例，年齡3.20～7.90歲，中位年齡5.70歲。NNP組患兒122例，男57例，女65例，年齡3.50～7.70歲，中位年齡5.70歲。兩組患兒年齡比較差異無統計學意義(Z=-0.06，P=0.952)，性別比較差異無統計學意義(χ2=2.07，P=0.15)，所有患兒均既往健康，無基礎疾病。

1.2 方法

兩組患兒均根據病原學檢查結果給予抗感染治療，同時給予呼吸支持(鼻導管吸氧、無創或有創呼吸機支持)，94例患兒靜脈應用小劑量甲潑尼松龍，每天2～4 mg/kg，5～7 d；26例患兒靜脈應用丙種球蛋白，總量2 g/kg，分3～5 d；174例患兒行支氣管肺泡灌洗治療；76例患兒行胸腔穿刺術，13例行胸腔閉式引流術，1例行胸腔廓清術。

回顧性分析比較兩組患兒的一般資料(性別、年齡)、臨床特征(熱程、住院時間)、實驗室檢查[白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、血小板計數(platelet，PLT)峰值、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)峰值、降鈣素原(procalcitonin，PCT)峰值、D-二聚體(D-dimer)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)峰值]的差異，總結病原學檢查結果、影像學特點、支氣管鏡下表現、治療隨訪情況等。細菌感染診斷標準為：痰、支氣管肺泡灌洗液和/或胸腔積液培養出明確細菌，支氣管肺泡灌洗液呼吸道病原學基因檢測出明確細菌。支原體感染診斷標準為：血清特異性抗體滴度升高4倍以上，同時痰和/或支氣管肺泡灌洗液肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)核酸檢測陽性?；旌细腥驹\斷標準為：存在以上兩種病原感染或肺泡灌洗液核酸檢測出同時存在其他病原。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 臨床特征

兩組患兒營養不良的發生率差異有統計學意義(χ2=4.135，P=0.001)。NP組熱程為18(13，24)d，NNP組熱程為8(6，11)d，NP組患兒熱程明顯高于NNP組(Z=-10.58，P<0.001)。NP組患兒住院時間為12(8，15)d，NNP組住院時間7(5，10)d，NP組住院時間明顯長于NNP組患兒(Z=-6.812，P<0.001)。

2.2 病原學分布

NP組患兒中，細菌感染31例(32.29%)，其中肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)14例、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)7例、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)9例、銅綠假單胞菌(Pseudomonaaeruginosa)1例；支原體感染38例(39.58%)；混合感染25例(26.04%)，其中支原體+肺炎鏈球菌9例、支原體+金黃色葡萄球菌5例、支原體+流感嗜血桿菌5例、支原體+銅綠假單胞菌3例、支原體+腺病毒2例、支原體+甲型流感病毒1例；未明確病原感染2例(2.09%)。

NNP組細菌感染41例(33.61%)，其中肺炎鏈球菌19例、金黃色葡萄球菌8例、流感嗜血桿菌10例、銅綠假單胞菌4例；支原體感染40例(32.78%)；混合感染38例(31.14%)，其中支原體+肺炎鏈球菌12例、支原體+金黃色葡萄球菌7例、支原體+流感嗜血桿菌7例、支原體+銅綠假單胞菌4例、支原體+腺病毒5例、支原體+副流感病毒3例；未明確病原感染3例(2.47%)。兩組患兒感染病原學差異無統計學意義(χ2=1.239，P=0.538)。

2.3 實驗室檢查

所有患兒在入院3 d內行血常規、CRP、PCT、生化、凝血等相關化驗檢查。NP組和NNP組患兒外周血白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、CRP峰值、PCT峰值、D-dimer峰值(正常值范圍0～0.55 mg/L)的差異有統計學意義(均P<0.05，表1)。

表1 NP組與NNP組各項實驗室檢查指標的比較

2.4 影像學特點

總結分析兩組患兒的影像學表現，NP組為發現肺壞死病灶的胸部增強CT，NNP組為病程中病變范圍最嚴重的胸部增強CT。NP組患兒胸部增強CT顯示右肺病變38例(39.58%)，左肺病變46例(47.92%)，雙肺病變12例(12.50%)。對兩組患兒的影像學情況進行量化分析，兩組影像學表現的分布差異無統計學意義(χ2=2.96，P=0.23，表2)。

表2 NP組與NNP組患兒影像學表現

發病4～10 d的初次胸部X線片或胸部CT檢查結果顯示，患兒肺內存在大片實變影，NP組出現壞死的時間為病程第(13.10±3.54)天，NP組影像學好轉(肺內實變及壞死區吸收范圍達病變范圍75%以上)的時間為32(19，42)d，影像學吸收(肺實變及空洞病灶基本消失或吸收范圍達病變范圍90%以上)的時間為45(35，72)d。

2.5 支氣管鏡下表現

NP組的44例患兒于病程10 d內行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術，52例患兒于病程10 d及以上行首次支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術。NNP組患兒在病程2周內有78例行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術。鏡下可見支氣管黏膜充血水腫、白色或黃色黏性分泌物等炎性表現，根據分泌物多少程度分為少量(黏液分泌物占管腔1/3)、中量(黏液分泌物占管腔1/3～2/3)、大量(黏液分泌物占管腔2/3以上)，兩組患兒支氣管鏡下分泌物及管腔情況差異無統計學意義(表3)。

表3 NP組與NNP組患兒支氣管鏡下表現

2.6 治療轉歸及隨訪

所有入組患兒均經合理抗感染、對癥治療，體溫均恢復正常，臨床好轉出院，無死亡病例。與NNP組相比，NP組住院時間長，治療周期長，體溫恢復正常的時間長。186例患兒進行了長期隨訪(NP組91例，NNP組95例)，病例隨訪終點為肺實變及空洞病灶基本消失(病灶吸收范圍至少達90%以上)或病程6個月。

NP組患兒影像學吸收時間明顯長于NNP組(P<0.05，表4)。進一步在NP組中分析不同病原感染的影像學吸收時間，支原體感染組影像學吸收時間為(4.13±1.47)個月，影像學吸收時間為1、3、6個月內的患兒分別為12、16、9例；細菌感染組為(3.19±1.85)個月，影像學吸收時間為1、3、6個月內的患兒分別為9、13、9例；混合感染組為(4.46±2.58)個月，影像學吸收時間為1、3、6個月內的患兒分別為3、14、6例；細菌感染組與支原體感染組間差異無統計學意義(P>0.05)，細菌感染組與混合感染組間，以及支原體感染組與混合感染組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 NP組與NNP組患兒影像學吸收情況

NP組中，肺泡灌洗術的時機早晚(<10 d或≥10 d)與患兒年齡(<6歲或≥6歲)的交互作用對灌洗后影像學吸收時間有顯著影響(F=5.954，P=0.020)。

進一步探究肺泡灌洗時機及患兒年齡對影像學吸收時間的影響，建立廣義的線性模型，灌洗時機≥10 d的影像學吸收時間比灌洗時機<10 d的病例增加1.9 d。

2.7 NP的多因素Logistic回歸分析

適當放寬納入標準，并排除具有共線性的變量(白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值)，繼而將營養不良、熱程、住院時間、CRP、PCT、D-dimer等兩組間有差異或有潛在差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示熱程、CRP、PCT、D-dimer是繼發肺壞死的獨立預測指標(分別為P<0.001、P<0.001、P=0.013、P=0.001，表5)。

表5 NP各風險指標多因素Logistic分析

2.8 NP獨立預測指標的ROC臨界值

經單因素分析后，將有統計學意義的指標繪制ROC曲線，發現當熱程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L時，對于預測肺壞死的發生有一定診斷價值[ROC曲線下面積(area under ROC curve, AUC)=0.909、0.836、0.747，P均<0.001]，其中熱程>11.5 d有較高診斷價值(AUC=0.909,P<0.001, 圖1)。

3 討論

NP是社區獲得性肺炎的嚴重并發癥，其特征是實變迅速發展為壞死和空洞，發病率和死亡率高，病程遷延，后遺癥多發[3]，可遺留肺結構和肺功能損害。既往報道NP患兒中最常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和肺炎支原體，亦有其他多種病原感染的報道[4]。本組病例的病原分析結果顯示，單一病原肺炎支原體、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌是主要的病原，肺炎支原體位于首位，這與近年來肺炎支原體逐漸成為兒童社區獲得性肺炎的主要病原體，且重癥支原體肺炎的發病逐年增加相一致。此外，隨著病原學檢測手段的逐漸進步，目前對于NP的病原學診斷更加全面，我們發現26.04%的NP病例為多種病原混合感染，呈現出多種病原混合感染的臨床特點，其潛在機制尚不清楚，分析可能與宿主易感性和多種病原的毒力因素相互作用有關，因此，在臨床中對于多種病原感染的重癥肺炎及重癥支原體肺炎要高度警惕NP的發生，早期監測肺部影像學變化。

NP的發病機制迄今仍不十分清楚，致病微生物本身的侵襲性和細胞因子介導的免疫反應在發病機制中起著關鍵作用。目前的研究認為，肺組織壞死是侵襲性病原菌相關的血管炎和靜脈栓塞結果[5]。不同病原感染的肺壞死發病機制不同，肺炎鏈球菌感染后可誘導全身過度炎癥反應，出現中性粒細胞浸潤，部分侵襲力強的血清型可導致血流感染，造成肺內血管壁破壞，繼發局部肺血栓形成[6]。金黃色葡萄球菌能分泌溶血毒素、殺白細胞素、血漿凝固酶等，造成肺組織壞死，隨著壞死組織的進一步排出，局部出現空洞[7]。肺炎支原體黏附于宿主細胞后通過合成、分泌過氧化氫以及過度炎癥反應造成肺損傷。

本研究顯示，NP患兒的熱程及住院時間均長于NNP組患兒，這與國內多項研究一致。有報道顯示，發熱時間的延長可能與肺壞死導致的肺實質進一步破壞有關[8]，臨床上患兒一旦出現NP的并發癥，病情嚴重程度及治療費用均會明顯增加，造成社會經濟負擔加重，因此早期識別和積極治療NP至關重要。本研究中NP組患兒外周血白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、CRP峰值、PCT峰值均明顯高于NNP組，提示NP與嚴重全身炎癥反應有關，監測炎癥指標的變化可早期預警病變壞死，這一結論已有多項研究證實[9-10]。

近年來胸部增強CT檢查在NP的診斷中起到了關鍵作用，它可以發現胸部X線片上不易顯示的病變，因此被認為是NP最敏感的診斷手段[11-13]。肺壞死發生的部位可以是單側肺也可以是雙側肺，NP組患兒以單側受累為主(87.5%)。有研究報道，從出現癥狀到影像學發現肺壞死改變的時間為(21.0±6.9)d[14]，本組NP患兒從出現臨床癥狀到發生肺壞死的時間為(13.10±3.54)d，提示從癥狀出現到出現肺壞死的時間在2周左右，如患兒發熱持續2周、炎癥指標持續升高不降，要警惕NP的發生，及時行胸部增強CT檢查可以發現NP的早期征象。臨床上應結合患兒癥狀、實驗室檢查結果選擇胸部增強CT的檢查時機，避免漏診及過度檢查。

經過半年的隨訪發現，NP組的影像學吸收時間明顯長于NNP組，NP組中不同病原的影像學吸收時間不同，混合感染組明顯較單一病原感染組影像學吸收時間長，分析原因可能為混合感染病原的多種發病機制協同作用，促進肺壞死病變發展，減緩了肺部病變的吸收時間。提示對于多重病原混合感染肺壞死的患兒可延長影像學監測間隔時間及隨訪時間，減少胸部增強CT的檢測次數，進一步減輕經濟負擔。

本研究分析兩組中進行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術的患兒發現，兩組患兒在支氣管鏡下的表現無明顯差異，但NP組灌洗時機早晚、患者年齡交互作用對影像學恢復時間有顯著影響?；純耗挲g與灌洗時機的交互作用可較大程度上影響影像學的吸收時間，6歲以下患兒的影像學吸收時間短于6歲以上者，10 d內行支氣管肺泡灌洗術患兒的影像學吸收時間短于10 d以上者。其原因與兒童呼吸道解剖生理功能有關，嬰幼兒氣道狹窄，軟骨柔軟，支撐作用弱，黏膜柔嫩，血管豐富，感染時易發生黏液壅塞，此外，嬰幼兒咳嗽反射弱，分泌物不易排出，因此，小年齡組患兒行支氣管鏡肺泡灌洗的療效更具優勢[15-16]。

此外，對于重癥支原體感染患兒，應關注其發生閉塞性支氣管炎的可能，在行支氣管鏡檢查過程中應盡可能向深部探查，以盡早發現支氣管閉塞情況。多項研究顯示，重癥肺炎早期行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術可減少局部病原微生物及炎癥因子，及早清除痰液、黏液栓及肉芽壞死組織，解除支氣管阻塞，改善通氣，降低管腔狹窄、閉塞的發生率，有利于肺復張。此外，支氣管鏡檢查可獲得支氣管肺泡灌洗液，有助于NP的病原學診斷，對疾病的治療有重要意義。因此，NP患兒的診治應在積極抗感染治療的基礎上，可依據病情早期行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗，尤其是對于低年齡組的患兒，既有助于疾病的診治，又有助于預后的改善，體現了支氣管鏡檢查在NP診治中的獨特地位[17-19]。

為臨床早期預測NP，我們繪制了ROC曲線，發現當熱程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L時，對于預測肺壞死的發生有一定診斷價值。NP組出現壞死的時間為病程第(13.10±3.54)天，ROC曲線診斷肺壞死的臨界值為熱程11.5 d，提示對于臨床上經積極抗感染治療仍持續發熱超過11.5 d的患兒，應注意監測胸部增強CT，可早期發現肺壞死。另外，CRP升高是肺壞死的預警指標，提示重癥肺部感染繼發的全身炎癥反應，在積極抗感染的基礎上可酌情加用糖皮質激素抑制炎癥反應，以期阻止或延緩肺壞死的進程。重癥感染時血管內皮損傷，激活凝血系統，引起凝血功能異常，可導致局部微血栓形成，這是肺壞死發生的重要機制[20]。D-dimer是纖維蛋白的特異性降解產物，其升高反映繼發性纖溶亢進和機體高凝狀態，可作為血栓形成的分子標志物[21-22]。本研究顯示，NP組D-dimer明顯高于NNP組，提示肺壞死患兒血液處于高凝狀態且存在微小血栓，需要采取積極抗凝治療。本研究顯示D-dimer>4.65 mg/L是肺壞死的獨立預測指標，這與其他研究結果一致[23-24]，我們建議D-dimer>4.65 mg/L時，根據病情可酌情考慮使用低分子肝素抗凝治療。但由于本研究樣本量較少，預測截點值存在一定局限性，尚需要更多的多中心、大樣本臨床數據研究進行驗證，以進一步指導臨床工作。

綜上所述，兒童NP表現為熱程、住院時間及影像學吸收時間長，炎癥指標明顯升高，熱程、CRP、PCT、D-dimer是重癥肺炎繼發肺壞死的危險因素，當熱程>11.5 d、炎癥指標持續不降、存在高凝狀態時，應及時行胸部增強CT明確肺壞死情況，尤其是對于6歲以下的患兒，應早期行支氣管鏡肺泡灌洗治療，可改善預后。