乳腺外Paget病41例臨床特征及預后分析

葛玉穎　姚衛君　田可可　張建文

[摘要] 目的 探討乳腺外Paget?。‥MPD）的常見臨床特征，包括流行病學、臨床表現、病理特點、手術治療并分析影響預后的因素。方法? 回顧性分析2015年1月至2021年1月由鄭州大學第一附屬醫院收治的41例乳腺外Paget病患者的流行病學特征，臨床表現、組織病理、手術治療及預后情況。分析臨床參數與預后的關系，并進行統計學分析。結果? 41例EMPD患者男女比例3.1∶1，中位發病年齡為65歲，60歲以上患者有32例（78%）。37例（90.2%）患者病變累及于生殖器區域，臨床表現主要為濕疹樣紅斑、糜爛并伴有瘙癢。所有患者均采用手術治療，擴大切除范圍1～3 cm。應用χ2檢驗得出，擴切范圍<2 cm組與擴切范圍≥2 cm組、有術中快速冰凍組與無術中快速冰凍組、有淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組、有真皮浸潤組和無真皮浸潤組的復發率比較，差異有統計學意義（P<0.05）?；颊卟煌挲g、發病至就診時間、病變范圍間復發率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? EMPD多發生于中老年男性的生殖器部位，臨床表現不特異。局部擴大切除手術是其主要的手術方式，擴切范圍2 cm以上，并行術中快速冰凍檢查切緣，可降低術后復發率。腫瘤伴真皮浸潤、淋巴結轉移時復發率升高。

[關鍵詞] 乳腺外Paget病;臨床特征;病理;預后

[中圖分類號] R73? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）15-0040-04

Analysis on the clinical features and prognosis in 41 cases of extramammary Paget′s disease

GE Yuying YAO Weijun TIAN Keke ZHANG Jianwen

Department of Plastic Surgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou? ?450000， China

[Abstract] Objective To investigate the common clinical features of extramammary Paget′s disease （EMPD）， including epidemiological features， clinical manifestations， pathological characteristics and surgical treatment methods， and to analyze the factors affecting prognosis. Methods The epidemiological features， clinical manifestations， histopathology， surgical treatment methods and prognosis of 41 patients with EMPD admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2015 to January 2021 were retrospectively analyzed. The correlation between clinical parameters and prognosis was analyzed and the statistical analysis was performed. Results The 41 patients with EMPD had a male-to-female ratio of 3.1∶1， with a median age at disease onset of 65 years and 32 patients （78%） over 60 years of age. 37 patients （90.2%） had lesions involving the genital area， with eczema-like erythema， erosions and pruritus as major clinical manifestations. All patients were treated with surgery， and the excision range was expanded by 1-3 cm. The chi-square test showed that there were statistically significant differences in relapse rates between the groups with expanded excision range <2 cm and ≥2 cm， between the groups with and without intraoperative rapid freezing， between the groups with and without lymph node metastasis， and between the groups with and without dermal invasion （P<0.05）. There were no significant differences in relapse rates between groups with different patient ages， time from disease onset to consultation， and extents of lesion （P>0.05）. Conclusion EMPD occurs mostly in the genital area of middle-aged and aged men with nonspecific clinical manifestations. Expanded local excision is the main surgical procedure for this disease， and the postoperative relapse rate can be reduced when the excision range is expanded by ≥2 cm， together with intraoperative rapid freezing examination of the cut edge. The relapse rate is higher when the tumor is accompanied by dermal invasion and lymph node metastasis.53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C

[Key words] Extramammary Paget′s disease; Clinical features; Pathology; Prognosis

乳腺外Paget?。╡xtramammary paget′s disease，EMPD）又稱濕疹樣癌，是一種罕見的惡性腫瘤，最常發生于頂泌汗腺豐富的皮膚，通常累及生殖器皮膚、腋窩及肛周，也可發生于眼瞼、耳道和臍等[1]。本病臨床癥狀多變且發病率較低，復發率高，常發生于中老年人，起初表現為皮膚糜爛、滲液、紅斑，早期會伴有燒灼感和瘙癢，進展期會形成腫塊，進一步出現破潰，類似濕疹。臨床醫師往往對此病認識不足，早期診斷相對困難，從而延誤治療。手術切除是目前主要的治療手段，即使有陽性切緣的情況下，總生存率也很好[2]。本研究回顧性分析41例EMPD患者的臨床資料，總結診療經驗，并結合國內外的相關文獻，旨在提高臨床醫師對此病的認識，為制訂治療方案提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的乳腺外Paget病患者41例，均經院內病理科組織病理診斷確診，病歷資料完整。所有患者簽署手術同意書和知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

收集并分析患者的臨床特征、手術方式、病理表現、免疫組化等資料，并采用門診復查、電話或微信詢問的方式對患者進行術后隨訪，隨訪截至時間為2021年4月30日。

1.3 統計學方法

使用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以[n（%）]表示，采用加權χ²檢驗進行組間比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

2.1.1 一般情況? 本組共41例患者，其中男31例（75.6%），女10例（24.4%），男女比例3.1∶1，中位發病年齡65歲（41～88歲）。病程10個月至16年，中位病程4年。60歲以上患者32例（78.0%）。

2.1.2 臨床表現? 患者均表現有濕疹樣紅斑，有35例（85.4%）伴有瘙癢，27例（65.9%）有破潰伴滲液，10例（24.4%）病損皮膚增厚且質地較硬，有1例色素脫失，有4例局部有結節狀物。32例（78.0%）患者早期被誤診為濕疹、神經性皮炎、股蘚等，并進行外用涂抹藥物、抗生素等治療，癥狀減輕停藥后復發。

2.1.3 發病部位及面積? 病變發生在生殖器部位有37例（90.2%）;31例男性患者中17例（54.8%）累及陰囊，2例腹股溝處有病變，10例（32.3%）累及陰莖及陰囊，3例單純累計陰莖，1例發生于肛周。10例女性患者中7例（70.0%）累及外陰部，1例合并累及肛周，2例僅累及肛周，1例發生于單側腋窩。平均皮損面積為33.6 cm²（1.0 cm×1.0 cm～12.0 cm×10.0 cm），中位面積為22.5 cm²。

2.2 手術治療方式

患者入院完善術前檢查，排除絕對手術禁忌證后，均行腫瘤局部擴大切除術，擴大切除范圍1～3 cm。7例患者發生淋巴結轉移，3例男性及2例女性行雙側腹股溝淋巴結清掃術，術后行放射治療;1例病變在單側腋窩的女性腋窩淋巴結腫大，行雙側淋巴結清掃后報告為炎性腫大。28例患者術中行冰凍病理檢查，5例因回報陽性而行再次擴大切除0.5～1.0 cm。根據腫瘤切除后缺損采用直接縫合或減張縫合，游離皮片移植以及局部皮瓣修復創面。

2.3 病理表現

鏡下Paget細胞呈圓形或卵圓形，胞漿豐富且淡染或透明，核大深染，有異型，可見核分裂象。此次研究中23例（56.1%）Paget 細胞主要位于表皮內，為原位EMPD（封三圖1A），6例（14.6%）侵犯皮膚附屬器（封三圖1B），18 例（43.9%）可見真皮或皮下組織內出現浸潤性腺癌，為侵襲性EMPD（封三圖1C）。

2.4 免疫組化

本研究中27例患者行免疫組化，Paget腫瘤細胞CK7均呈陽性，CEA、GCDFP15的陽性率分別為89%和48%，HMB45、MelanA和S-100均呈陰性;Ki67增殖指數10%～80%。

2.5 隨訪及預后情況

41 例患者中38例完成隨訪，3例失訪，隨訪率92.7%，隨訪4～74個月，中位隨訪時間39個月。12例患者復發，有5例患者術后1～4年內復發，其中1例患者腹股溝淋巴結轉移及肺轉移，術后2個月復發，再次手術切除病變，2年后患者死亡;有7例患者術后4～6年內復發，余病人均未復發。對患者的年齡、發病至就診時間、病變大小、擴切范圍、有無術中快速冰凍、有無淋巴結轉移、有無真皮層浸潤分組的復發率進行分析，年齡、發病至就診時間、病變大小的復發率比較，差異無統計學意義（P>0.05），而擴切范圍、有無術中冰凍、有無淋巴結轉移及有無真皮浸潤的復發率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

3 典型案例

男性患者，67歲，以陰莖陰囊腫物3年為主訴入院。3年前無明顯誘因出現陰莖陰囊局部皮膚呈斑片狀，紅腫潮濕，伴瘙癢，在外院按濕疹治療，效果欠佳，隨時間病變面積進一步擴大，于鄭州大學第一附屬醫院行活檢病理示陰莖陰囊Paget病。術前評估未見轉移證據，病變范圍約4.0 cm×5.0 cm，于全身麻醉下行腫瘤局部擴大切除，擴切2.5 cm，并行中厚游離皮片移植及負壓吸引修復創面，術中冰凍切緣未見腫瘤細胞。隨訪18個月，無局部復發及淋巴結轉移。見圖2。

4 討論

乳房Paget?。∕PD）是一種位于乳房的乳頭或乳暈表皮中的腺癌，最初是由James Paget爵士在1874年描述的。而EMPD的首次報道是在1889年Crocker發現在陰囊和陰莖上有與MPD相似的組織學病變的病例[1]。該病多發生于絕經后白種人女性和亞洲男性的大汗腺分布區域[3-4]。臨床上表現為邊界清楚或邊界不清的紅色斑片、濕疹樣皮疹，可發生糜爛、潰瘍或色素沉著。EMPD較為罕見且早期表現不夠特異，需要與濕疹、皮膚真菌病、變態反性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病等疾病鑒別[5-6]，診斷往往延遲數月或數年，僅17%的患者首次就診時即得到正確診斷[7-8]。本組患者最長病程15年，中位病程4年，有78.0%的患者被誤診，提示病情進展緩慢，臨床易誤診。建議患者在發現皮膚異常變化時及時就診，醫生應對中老年人發生在大汗腺部位按濕疹預期治療無效的病變進行活檢。早期診斷和治療對良好的預后至關重要，延遲診斷可導致更廣泛的病變、皮膚真皮侵犯或遠處轉移[9]。53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C

EMPD確診主要依靠組織病理學檢查。病理檢查應包括常規蘇木精和伊紅染色（HE）以及免疫組化染色。在HE下，典型的Paget細胞的特征是大而圓的非典型上皮內細胞，胞漿豐富淡染，呈空泡狀，細胞核突出[3，10-11]。免疫組化染色可用來鑒別原發性和繼發性病變，細胞角蛋白染色如CK7和CK20可用于幫助分類并預測是否存在潛在的惡性腫瘤。CK7是EMPD的一個敏感但非特異性標記;CK20常出現在許多胃腸道和尿路上皮道癌中，陽性提示需及時完善相關系統檢查，避免漏診，并積極隨訪監測。原發性EMPD通常會染色CK7+和CK20-，而繼發性EMPD通常染色CK7+和CK20+[3]。本次研究中有27例患者行免疫組化，均為CK7+和CK20-，完善相關檢查未見其他系統腫瘤，考慮為原發性EMPD。常見的類型是CK7+、CEA+、CK20-，HMB45-，MelanA-，S-100-，Ki-67 30%+以上。Ki-67增殖指數與文獻報道[10]略有不同。

本研究結果示手術擴大切除范圍、Paget細胞浸潤深度、是否有術中快速冰凍、是否伴淋巴結轉移是影響患者復發的主要因素。擴切范圍≥2 cm組復發率低于<2 cm組復發率，差異有統計學意義（P<0.05），提示手術擴大切除應達到足夠的范圍來保證切緣無腫瘤殘余，建議擴大切除2 cm以上。但對于病變面積較大的患者，擴切同時應考慮腫瘤切除后較大創面的閉合及重要器官的正常生理功能，中厚皮片移植及皮瓣轉移是可選的方案。行術中快速冰凍組復發率低于未行組復發率，術中快速冰凍病理學檢查可明確病灶性質及病變的切緣、基底緣情況，在其報告切緣陽性時，再次擴切0.5 cm或1.0 cm，直到冰凍切緣陰性，從而降低術后復發率。7例有淋巴結轉移的患者有5名復發，18例病理示真皮層浸潤的患者有9名復發，組間差異均有統計學意義（P<0.05），提示淋巴結轉移及真皮層的浸潤也是復發的重要因素。有研究表明，真皮的浸潤和皮膚外的累及（淋巴血管結構或遠處轉移）常預示預后不良[3]。

目前手術治療是EMPD主要的治療方式，最常選用的是局部擴大切除（57%），其次是莫氏手術（26%），而非手術治療如局部咪喹莫特（26%），放療、輻射、激光和光動力治療占少數[7，12]。標準手術擴切范圍目前尚未達成一致，建議切緣范圍是1～5 cm[13]。在顯微鏡下，惡性細胞能夠以不規則和多灶的形式延伸到明顯的病變之外[14]，采用廣泛局部切除也難以獲得陰性的手術切緣。而莫氏顯微外科手術（Mohs micrographic surgery，MMS）可在保證腫瘤完全切除的前提下，減少正常組織切除量，降低腫瘤復發率的同時利于創面修復[8]。有研究表明，MMS和廣泛局部切除的陽性切緣率分別為8%～26%和20%～50%[7]，術中冰凍切片和Mohs手術可降低切緣陽性率和復發風險，效果良好[15]，但MMS耗時長、技術復雜、費用高，目前尚未在臨床中廣泛開展。

綜上所述，EMPD好發于中老年男性的生殖器部位，早期臨床表現不典型，病程較長，容易誤診，應加強對疑似病灶進行活檢意識。及早診斷及早治療，可避免腫瘤進一步深部浸潤及轉移。病理學檢查見到典型Paget細胞即可確診，免疫組化用以區分原發性及繼發性病變，繼發性病變應及早排查其他器官潛在腫瘤。手術治療主要采用局部擴大切除術，建議擴切2 cm以上，并進行術中快速冰凍檢查確認手術切緣狀態，選擇合適修復創面方法，定期隨訪并密切關注局部癥狀及皮膚變化，可改善患者預后。

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（收稿日期：2021-10-25）53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C