早期阿加曲班聯合抗血小板聚集藥物對急性腦梗死患者的臨床療效觀察

劉小廣 牛艷琳

【摘要】目的? 探究早期阿加曲班聯合抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法? 選取2019年1月-2020年12月收治的急性腦梗死102例，按照數字表法隨機分法分為阿加曲班組與對照組，每組51例。阿加曲班組使用阿加曲班注射液聯合阿司匹林治療，對照組給予常規抗血小板聚集治療。比較 2 組臨床療效，分別于治療前與治療后 7 d、14 d 行美國國立衛生研究院量表（NIHSS）評分評估神經功能缺損、Barthel指數（BI指數）評價患者生活能力。結果 入院時兩組臨床基線資料條件均衡，差異無統計學意義（P > 0. 05），?兩組患者的NIHSS評分在治療第7d、14d均顯著下降，BI指數顯著升高。阿加曲班組在治療后 14d NIHSS 評分低于對照組（P <0.05），BI指數高于對照組（P<0.05），臨床總有效率高于對照組（P<0.05），兩組均未出現包括顱內出血等明顯出血不良反應。結論 早期阿加曲班聯合抗血小板聚集藥物對急性腦梗死安全、有效。

【關鍵詞】急性腦梗死;阿加曲班;抗血小板聚集;NIHSS評分;日常生活能力

【Abstract】? 0bjective? To discuss the clinical efficacy and safety of early argatroban combined with antiplatelet aggregation drugs in the treatment of acute cerebral infarction. Methods? ?From January 2019 to December 2020，102 cases of acute cerebral infarction were enrolled? and randomly divided into control group and argatroban group with cases in each group.The argatroban group was treated with argatroban injection combined with aspirin， and the control group was treated with conventional antiplatelet aggregation therapy.The national Institutes of Health Scale （NIHSS） score and Barthel Index （BI Index） were collected at 7d， 14d， respectively. The NIHSS recovery of neural function and autonomic living ability in the two groups were compared. Results The clinical baseline data conditions of the two groups were balanced， and the difference was not statistically significant （P > 0.05），The NIHSS scores of the two groups of patients decreased significantly on the 7th and 14th days of treatment， and the BI index increased significantly.The NIHSS score of the argatroban group was lower than that of the control group on the 14th day after treatment （P < 0.05）， and the BI index was higher than that of the control group （P < 0.05）.The total clinical effective rate was higher than that of the control group （P<0.05）， and there were no obvious adverse bleeding reactions including intracranial hemorrhage in both groups. Conclusion Early argatroban combined with antiplatelet aggregation drugs is safe and effective for acute cerebral infarction.

【Key words】 Acute cerebral infarction;argatroban; antiplatelet aggregation; NIHSS score;activities of daily living

急性腦梗死（又稱急性缺血性腦卒中， acute cerebral infarctio））是常見的神經系統疾病之一，約占所有類型腦卒中的70%～ 80%，具有高發生率、高致殘率和致死率的特點，嚴重危害人類生命健康。近年來隨著靜脈溶栓研究的進展，急性腦梗死的病死率及致殘率有所降低，但仍有部分患者未能有效控制病情，導致生活質量下降。阿加曲班能抑制凝血酶活性，抗凝效果好，改善血液循環，對腦梗死溶栓后治療意義重大，我國于 2005 年批準用于治療急性 缺血性腦卒中患者。本研究擬以筆者醫院診治的102 例急性腦梗死患者為受試對象，探討阿加曲班早期聯合抗血小板藥物對缺血性腦卒中的療效?，F總結報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月-2020年12月北京市門頭溝區醫院收治急性腦梗死的病例102例。納入標準：發病2周內（超過靜脈溶栓時間窗或不愿意溶栓治療）的急性腦梗死患者，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性腦梗死診斷標準;（1）從發病至到院時間不超過48小時（超過溶栓時間窗或不愿意溶栓治療）;（2）年齡40-80歲 以內。排除標準：（1）接受靜脈溶栓治療;（2）接受血管內治療;（3） 血小板顯著減少;（4）凝血功能障礙;（5）48 h 內服用華法林、達比加群酯等抗凝治療;（6）明顯心、肺、肝、功能不全等;（7）近期有活動性內臟出血。本研究已通過北京市門頭溝區醫院倫理委員會審核，患者或其受權委托人簽署醫患知情同意書。

1.2方法

參考 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，所有受試者住院治療期間均接受穩定斑塊、清除自由基、建立側支循環、營養腦細胞、活血化瘀等治療。 阿加曲班組：使用阿司匹林（100 mg）口服每日 1片聯合阿加曲班注射液（20 mL：10 mg，2 支），持續靜脈滴注60 mg/d，持續48 h，48 h后劑量改為10 mg/次， 2次/d，持續5 d?？鼓Y束后，給予阿司匹林口服，1 次/d，繼續治療維持至出院。對照組：使用阿司匹林（100 mg）口服每日1片/次。兩組均連續治療14 d。

1.3 療效標準

1.3.1 神經缺失情況 以美國國立衛生研究院制定的 NIHSS 卒中量表為依據評定患者神經功能缺損情況，包含意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥等 11個項目，總評分為各項得分相加，總分 0～42分，總分越低表示神經功能損傷程度越小、恢復越好。其中0～1分 為 正 常，2～4 分為 輕 度， 5～15 分為中度，16～20 分為中重度，21～42 分為重度。

1.3.2 生活能力 采用日常生活自理能力量表（activity of daily living scale，ADL）對兩組患者7d、14d的arthel 指數進行評估，總分 0～100分，分數越高生活能力越好。

1.3.3 療效? 根據患者癥狀和 NIHSS 評分評估療 效。兩組療 效的評估標準參考全國腦血管病會議通過的《腦卒 中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》：基本痊愈：NIHSS減少>90%;顯著有效：NIHSS 減少45%～90%;有效：NIHSS 減少17%～44%;無變化： NIHSS減少17%以下;惡化：NIHSS增加18%以上?？傆行?基本痊愈率+顯著有效率+有效率。安全性評價：觀察并記錄有無皮 膚黏膜出血、血尿、黑便、癥狀性腦出血等不良事件。

1.4 統計學處理? 使用 SPSS 22. 0 統計軟件，計量資料以均數 ± 標準差（x±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗;療效率（% ）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。 P < 0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

1.1? 兩組患者臨床基線資料比較2019年1月-2020年12月 共納入本院神經內科 102 例符合入組標準的急性腦梗死患者，兩組臨床基線資料條件均衡，差異無統計學意義（P > 0. 05），具有可比性（見表 1）。

2.2? 兩組治療前后 NIHSS 評分比較? 治療前兩組NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P >0.05）。兩組治療后 7d、14d NIHSS 評分不同時間點比較，差異均有統計學意義（P <0.01），兩組在治療后 7 d、 14d時 NIHSS 評分均低于治療前（P <0.05，兩組在 治療后 14d時 NIHSS 評分均低于治療后 7d（P <0.01），阿加曲班組在治療后 14d NIHSS 評分低于對照 組（P <0.05）。治療后兩組神經功能得到改善， 且隨著時間延長效果越顯著，阿加曲班組改善更顯著（詳 見表 2）。

2.3 兩組治療前后 Barthel 指數比較 治療前兩組 BI 指數比較差異無統計學意義（P >0.05）。兩組治療后 7 d、 14d時 BI 指數比較，差異有統計學意義（P <0.05），兩 組 在 治 療 后 7 d、 14d 時 BI指 數 高 于 治 療 前 （P <0.05）;兩組在治療后 14d 時 BI 指數均高于治療后 7 d（P <0.01）。治療后兩組病人生活能力得到改善， 且隨著時間延長效果越顯著，阿加曲班組改善更優（詳見表 2）。

2. 4? 兩組治療前、后臨床有效率評價：治療第14天阿加曲班組顯著有效率和臨床總有效率均高于對照組（χ2=5.768、5.004，均 P<0.05）（詳見表 3）。

2. 5? 兩組不良事件比較 組不良事件對照組發生率 為 15% ，其中消化道出血 1 例 惡心嘔10例，胸悶1例，泌尿道出血1例，皮疹 3例。阿加曲班組不良事件發生率為 13% ，其中消化道系統出血2例，惡心嘔吐8例，皮疹2例;兩組均無癥狀性腦出血發生，兩組間不良事件發生率比較差異無統計學意義 （P > 0. 05）（詳見表 4）。

3 討論

急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，我國住院急性缺血性腦卒中患者發病后1個月內病死率約為2.3%～3.2%，3個月時病死率9%～9.6%，致死/殘疾率為34.5%～37.1%，1年病死率14.4%～15.4%，致死/殘疾率33.4%～33.8%。急性腦梗死屬于腦部血液供應障礙性疾病，腦組織缺血、低氧引起缺血性壞死，導致神經系統功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。及時、有效的救治措施對提高臨床治療效果，保護患者生命安全有重要意義。對于急性腦梗死的治療，目前最有效的是靜脈溶栓治療和血管內治療，而對于溶栓時間窗及組織窗以外、無大血管病變的患者，抗血小板治療是主要的治療手段。關于急性缺血性卒中的抗凝治療已有 50 多年的歷史， 其抗凝治療的有效性與安全性一直飽受爭議。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，是合成的精氨酸衍生物，它可以選擇性的與凝血酶的催化位點可逆性結合，深入血栓內部，抑制凝血酶導致的血栓形成，且不依賴體內抗凝血酶水平，防止血栓延長，達到抗栓作用，在肝臟中經 P450 系統中的 CYP3A4 / 5 代謝，半衰期一般在 39～ 51 min，停藥后凝血功能恢復快速。具有起效快、作用時間短、出血風險小、無免疫原性等優點，能夠顯著改善神經功能缺損癥狀，，國內外相關研究近年來逐漸被報道。

本研究結果提示，阿加曲班抗凝聯合抗血小板治療以及常規抗血小板聚集治療均可以有效改善急性腦梗死患者的臨床癥狀并提高日?；顒幽芰?。相比單一抗血小板治療，阿加曲班組可以在急性腦梗死14d后發揮更大的作用，進一步降低NIHSS評分使患者神經功能缺損程度得到持續性改善，日常生活活動能力也得到進一步恢復。由此可見阿加曲班的療效顯著優于普通抗血小板聚集。當阿司匹林聯合阿加曲班時，抗血小板與抗凝作用可同時起效，進一步降低凝血酶活性，抑制繼發腦微血栓形成，改善腦組織側支循環。尤其是在改善缺血半暗帶的供血方面，阿加曲班聯合阿 司匹林可能通過抑制局部凝血酶，進一步增加局部腦血流量，使高凝狀態得到逆轉，在腦梗死的早期起到持續性的加強作用最終起到保護缺血半暗帶的目的。在安全性方面，阿加曲班和對照組均未出現顱內出血事件，不良反應相比無顯著差異，提示阿加曲班具有較高的安全性，與國內回顧性研究報道相符。 綜上所述，對于急性腦梗死患患者，早期啟動阿加曲班聯合阿司匹林治療可能是有效，且不增加不良事件的風險。 由于本研究設計樣本量較少，其結論可靠性仍需臨床多 中心、大樣本試驗進一步驗證。

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作者簡介：劉小廣，1983.11，男，漢，山東濟寧，研究生，碩士研究生，住院醫師，腦血管介入。