乳腺癌發生腋窩外三角組織轉移特點與影響因素分析

楊子涵 許守平 龐達

乳腺癌是全球最常見的癌癥之一。相關研究預測，2021年新發女性乳腺癌病例將占全部女性癌癥的30%，死亡病例占15%[1]。乳腺癌發生腋窩淋巴結轉移提示較差的生存及預后，根據乳腺癌診療指南，腋窩淋巴結清掃術(Axillary lymph node dissection，ALND)是應對腋窩淋巴結轉移的標準治療方式[2]。腋窩淋巴結病理檢查可獲得準確的淋巴結分期，指導醫生選擇治療方案。但ALND術后并發癥發病率高且難以根治，因此多位研究者提出降階腋窩手術的技術，如前哨淋巴結活檢術(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)、手臂逆向標測技術(Arm reverse mapping，ARM)和即時淋巴管重建技術(Immediate lymphatic reconstruction，ILR)[3-4]。SLNB技術成熟、操作簡單且不增加復發風險，被廣泛應用于cN0的患者；但尚未有針對cN+和pN+患者的成熟降階技術。

外三角區域是腋窩外側的解剖亞區，由腋靜脈下緣、肩胛下靜脈外側緣和背闊肌內側緣構成，外三角區域內包含淋巴結、肋間臂神經、毛細血管。外三角淋巴結屬于I組淋巴結，包括部分外側和肩胛下淋巴結。Cuadrado等[5]通過染色標記發現該區域的淋巴結遠離乳腺淋巴循環且接收大部分上臂淋巴回流，由此推測外三角組織不易在乳腺癌轉移中受累。因此，保留外三角組織或可成為改良ALND的新突破口。本研究旨在探究影響外三角組織轉移的相關因素，篩選可豁免外三角組織切除的人群，探討保留外三角組織技術的意義。

1 方法

1.1 研究對象

收集2020年9月—2021年6月在哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院接受ALND的230例女性乳腺癌患者病歷資料，入組病歷要求包含獨立的外三角組織病理情況，病理結果需分為外三角組織情況與腋窩剩余組織情況，收集患者的臨床資料，包括年齡、身高、體重、乳腺影像學檢測結果、手術方式、新輔助治療情況、免疫組化情況等。排除腋窩無轉移病例30例，排除外三角組織取材過大病例50例，研究最終納入150例。新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)影響腋窩分期，因此將未接受NAC患者與接受NAC患者分開統計，未接受NAC患者95例，接受NAC患者55例。

1.2 手術方法

SLNB：接受SLNB的患者使用單一藍染料，術前沿乳暈皮下注射亞甲藍2 mL，術中切除前哨淋巴結行冰凍病理，若前哨淋巴結陽性則進行ALND。外三角組織清掃術：ALND前進行外三角區域標記，暴露腋窩靜脈下緣，找到并標記肩胛下靜脈入口，標記肩胛下靜脈與背闊肌的交界處，ALND時根據標記保留該組織，ALND后從腋靜脈向下用銳器或者電刀清掃外三角組織直至顯露整個肩胛下靜脈，將完整的外三角組織單獨送檢病理(圖1)。

圖1 術中外三角區域解剖Figure 1 Intraoperative outer triangle region anatomyNote：A.The boundary of outer triangle region；B.Outer triangle tissue samples and lymph nodes.

1.3 統計學方法

運用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗，分類變量采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用logistic回歸分析影響外三角組織轉移的影響因素，多因素logistic回歸模型納入單因素分析階段P<0.1的因素，采用ROC曲線檢驗logistic回歸模型聯合診斷的特異度和敏感度，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 未接受NAC組患者外三角組織特點

未接受NAC的95例患者腋窩總淋巴結中位數為18.0(15.0，22.0)枚，外三角淋巴結中位數為3.0(1.0，5.0)枚，腋窩總淋巴結轉移中位數為3.0(1.0，6.0)枚。11例患者無外三角淋巴結(11.58%)，84例有外三角淋巴結(88.42%)，2例患者外三角淋巴結超10枚(2.11%)，82例淋巴結少于10枚(86.32%)。19例患者檢出外三角組織轉移(20.0%)，1例為脂肪層轉移，18例為淋巴結轉移。外三角組織轉移的患者外三角淋巴結中位數為4.0(3.0，6.0)枚，外三角內有轉移的淋巴結中位數為2.0(1.0，3.0)枚。腋窩總轉移淋巴結數量和外三角組織轉移相關(P<0.001)，cN-患者比cN+患者外三角組織轉移率低，但差異無統計學意義(5.3%vs.23.7%，P=0.140)(表1)。

表1 未接受NAC患者外三角組織轉移與臨床參數的關系Table 1 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients without NAC

2.2 輔助檢查與未接受NAC患者外三角組織轉移的關系

彩超顯示淋巴結尺寸與外三角組織轉移相關(P=0.011)。cTⅠ期(原發灶直徑≤2cm)和cTⅡ期(2 cm<原發灶直徑≤5 cm)患者外三角組織轉移率無統計學差異(9.7%vs.24.6%)。原發灶位置不同的患者外三角組織轉移率不同，左側發病患者(16.7%，9/54)比右側發病患者(24.4%，10/41)外三角組織轉移率低，與其他象限相比，腫瘤位于內上象限的患者外三角組織轉移率較低(6.2%，1/16)(表1)。

2.3 病理資料與未接受NAC患者外三角組織轉移的關系

原發灶含有浸潤性微乳頭狀癌的患者外三角組織轉移率較高(41.7%，5/12)。與性激素受體(Hormone receptor，HR)陰性的患者相比，HR陽性的患者外三角組織轉移率高(94.7%vs.5.2%)，三陰型乳腺癌患者無外三角組織轉移。43例患者選擇SLNB，2例外三角組織轉移患者前哨淋巴結僅取得1枚，不符合SLNB標準排除統計。切除前哨淋巴結中位數為4.0枚(3.0，5.25)，前哨淋巴結轉移中位數為1.0(1.0，2.0)，選擇SLNB患者外三角組織轉移率為12.2%(5/41)。僅1枚前哨淋巴結轉移的患者外三角組織轉移率較低(3.8%，1/26，P=0.033)。

2.4 未接受NAC的乳腺癌患者外三角組織轉移的影響因素分析

表2顯示了單因素和多因素logistic分析影響外三角組織轉移的因素，腋下淋巴結尺寸(P=0.009)、pN等級(P<0.001)和浸潤性微乳頭狀癌(P=0.046)是外三角組織轉移的影響因素。將單因素分析中P<0.1的因素：平均年齡、淋巴結尺寸、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)狀態和浸潤性微乳頭狀癌納入多因素logistic分析，結果顯示，平均年齡、淋巴結尺寸和PR狀態是外三角組織轉移的獨立影響因素。根據多因素分析的結果，用預測模型繪制ROC曲線，結果顯示如圖2，聯合診斷曲線下面積(AUC)為0.820(P<0.001)，特異性為77.8%，敏感性為78.7%(表3)。

圖2 聯合診斷預測模型的ROC曲線Figure 2 The ROC curves for combined diagnosis

表2 未接受NAC患者外三角組織轉移的影響因素分析Table 2 Analysis of influenceing factors of outer triangle tissue metastases in patients without NAC

表3 影響因素和聯合診斷的ROC分析結果Table 3 ROC analysis result of influence factors and combined diagnosis

2.5 接受NAC患者外三角組織轉移率低

接受NAC患者外三角區淋巴結中位數為2.0枚(0.5，3.0)，3例患者有外三角組織轉移，發生率為5.5%，比未接受NAC患者的外三角組織轉移率(20%)低，NAC是外三角組織轉移的影響因素(OR=0.231，95%CI：0.065～0.820，P=0.023)。表4顯示接受NAC患者外三角組織轉移與臨床參數的關系。

表4 接受NAC患者外三角組織轉移與臨床參數的關系Table 4 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients with NAC

3 討論

腋窩淋巴結轉移是乳腺癌主要的局部擴散方式，因此在乳腺癌手術發展的早期階段，使用ALND可以很好地控制局部復發，但隨著化療和放射治療的發展以及患者對生活質量需求的提高，研究者開始探討清掃全部腋窩組織的利弊[6]。上臂淋巴水腫是ALND造成的難治性并發癥，其嚴重程度與手術方式、肥胖和放療劑量等有關[7]。雖然理療、手術等方式可以緩解淋巴水腫，但最有效的治療方法仍是縮小腋窩手術范圍[8]。Classe等[10]提示NAC后部分患者可以用SLNB代替ALND，2007年Thompson等[11]提出的ARM技術可保留參與上臂淋巴循環的淋巴結，2009年Boccardo等[7]提出的ILR技術使用顯微手術修復受損淋巴系統，這些方案都有保護腋窩組織的作用，但由于技術難度及手術時長等原因無法全面推廣。本研究的外三角區域邊界清晰，術中更易識別，具有保留操作簡單、學習成本低、不延長手術時間、避免染色劑風險等優點。ARM技術顯示的上臂淋巴結多位于腋靜脈外側下緣3～4 cm內，與外三角區域重合[12]?；贏RM技術對上臂淋巴水腫的預防效果，推測保留外三角組織有同樣的功效，保留淋巴結間組織還可減輕瘢痕形成，加快恢復。

肋間臂神經是支配腋窩及手臂內側的感覺神經，受損后會造成永久性感覺遲鈍和術后疼痛[13]，通過解剖發現肋間臂神經及分支走行于外三角組織內，因其常穿行在淋巴結間且分支較多，容易被銳器和電刀誤傷[14]，雖然可以通過精細解剖保留，但會延長手術時間[15]。保留外三角組織可減少肋間臂神經3～4 cm的暴露長度，降低分支損傷風險、優化保留技術。

在Wischnewsky發表的評估乳腺癌遠期復發風險模型的公式中，顯示三陰型和Her-2陽性型比HR陽性的Luminal型乳腺癌風險更高(Luminal B Her-2陰性型乳腺癌系數

乳腺癌治療指南提示腋窩淋巴結清掃10枚以上為有效治療，部分研究者甚至認為腋窩淋巴結清掃20枚才可將復發風險降到最低[19]。若保留外三角組織必然會減少清掃的腋窩淋巴結總數，因此需對保留外三角組織的復發風險進行討論。本研究顯示，未行NAC、腋窩淋巴結總數在10枚以上的患者中，僅1例患者檢出外三角組織轉移且腋窩剩余淋巴結陰性，而在外三角組織無轉移的病例中，12%的患者腋窩剩余淋巴結小于10枚，但這部分患者的淋巴結總數較低，多在13枚以下。上述結果提示，外三角組織轉移與腋窩總淋巴結數量相關，適合保留外三角組織的患者不會因為清掃范圍不足而增加復發風險。而接受NAC治療的患者腋窩淋巴結有病理完全緩解的概率，此類患者豁免外三角組織清掃的可能性更大。

乳腺彩超和乳腺鉬靶的精確度不足，無法區分外三角淋巴結，而核磁共振和PET/CT的成像中可識別腋窩外側淋巴結群[20]，因為價格問題選擇后兩項檢查的患者較少。若術前可用影像學單獨評估外三角淋巴結，術中則可以針對可疑淋巴結適當增減手術范圍，要實現此目標則需要多中心共同收集病例進行統計分析。

本研究存在一些不足，首先接受NAC組的病例數量少，無法計算接受NAC后外三角組織轉移的相關因素。其次沒有定義外三角區域的厚度標準，且還需考慮不同人種的血管變異。最后，因為未設置保留外三角組織的觀察組，暫無數據證實該技術的安全性。

綜上所述，本研究討論了影響外三角組織轉移的因素及影響程度，結果提示淋巴結尺寸、pN分期與外三角組織轉移相關，PR狀態、淋巴結尺寸是外三角組織轉移的獨立影響因素。接受NAC患者可免除外三角組織清掃。希望本研究可為未來乳腺癌患者是否需要接受外三角組織清掃提供證據與思路。