婦科惡性腫瘤患者術后并發缺血性腦卒中的危險因素分析及其風險預測模型的建立

王楠 張若溪 羅星 孟勝楠 李小平

摘要：目的：探討婦科惡性腫瘤術后并發缺血性腦卒中的危險因素，并建立一個婦科惡性腫瘤術后腦卒中風險預測的模型，意在指導婦科惡性腫瘤患者術后腦卒中的預防。方法：對168例婦科惡性腫瘤患者，根據中華醫學會腦血管疾病診治要點，將168例患者分為腦卒中組和非腦卒中組，排除高血壓、高血脂、糖尿病等一般高危因素后，對兩組患者的腫瘤標志物（CA125）、D-二聚體濃度、惡性腫瘤分期、是否合并感染、術中是否應用止血藥物等因素進行回歸分析。結果：腦卒中組中腫瘤標志物濃度明顯高于非腦卒中組（P<0.05），腦卒中組分期明顯高于非腦卒中組（P<0.001），腦卒中組合并感染患者明顯多于非腦卒中組（P<0.05）。結論：婦科惡性腫瘤患者腫瘤標志物和D-二聚體濃度高，腫瘤分期等級高，合并感染的患者，術中應用止血藥物術后并發腦卒中的可能性大。聯合多個生物學標記物和術中應用止血藥多因素預測性診斷女性婦科腫瘤術后并發腦卒中的敏感性為87.27%，特異性為90.05%。

關鍵詞：婦科惡性腫瘤;缺血性腦卒中。

隨著社會的發展，婦科惡性腫瘤的發生率越來越高，已經嚴重威脅到女性的健康與壽命。對于已有的研究表明：宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌患者的腦卒中發生率明顯升高【1-2】。腫瘤標志物：CA125、CEA是婦科惡性腫瘤的特異性標志物，其濃度對患者預后有指導意義【3-6】。C反應蛋白（CRP）是反應機體炎癥反應的指標。

本文旨在分析婦科惡性腫瘤患者中，對D二聚體濃度、術中是否使用止血藥、腫瘤標志物濃度、腫瘤分期以及是否合并炎癥等是否是腦卒中的危險因素進行回顧分析，建立一個危險預測模型，對婦科惡性腫瘤患者術后對腦卒中的預防做指導。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2014年9月到2017年4月，于齊齊哈爾中醫院就診的婦科惡性腫瘤患者168例，其中卵巢癌54例，子宮內膜癌60例，宮頸癌50例，其他4例。168例患者中，68例為腦卒中患者，診斷標準為我國急性缺血腦卒中的診斷標準【7】，以突然發生的肢體無力、麻木、言語不清等局灶性神經功能缺損的癥狀和體征，經頭顱CT排除腦出血，MRI證實腦內出現長T1、長T2及DWI高信號、并可以解釋新發癥狀的新發病灶。而且在發病的21d后再次MRI平掃和增強掃描證實前述腦內病變符合腦梗死改變，無腦腫瘤或轉移瘤依據的患者。并且排除腦出血、腦轉移瘤、腦膿腫、放射性腦病、腦炎及多發性硬化等顱內有異常信號的疾病，以及顱內始終無異常信號的患者。

1.2 研究方法 采用回顧性分析，對168位患者進行常規采集病史，包括糖尿病史、高血壓史和心梗、腦梗史、和腫瘤病理分期和常規實驗室檢查。術中做手術分期。以D-二聚體、CRP、腫瘤分期、腫瘤標志物和術中是否應用止血藥作為評判術后并發腦卒中的危險因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件分析。計數資料以x ± s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用例數與百分比表示，采用χ2檢驗，檢驗水準（α）為0.05。安全性評價：按卒中組和非卒中組分別描述治療后異常例數及所占比例。不良事件用不良事件發生例數及發生率進行描述，并對此比例進行連續校正χ2檢驗，檢驗水準（α）為0.05。生物學標記物的獨立預測因素采用單因素和多因素的logistic回歸分析。不同生物學指標作為診斷方法的敏感性及特異性，統計學比較采用ROC曲線。

2 結果

2.1 臨床基本信息：卒中組和非卒中組在年齡方面有統計學意義，卒中組年齡高于非卒中組（P〈0.05）。

2.2 實驗室檢查結果：

2.3 回歸分析

不同生物學標志物的和術中應用止血藥logistic回歸分析見下表，

2.4 婦科患者術后缺血腦卒中風險預測模型的建立

利用血液腫瘤標志物、CRP、D-二聚體濃度和術中應用止血藥這幾大危險因素做為診斷預測標準，經擬合ROC曲線后，得出量值：腫瘤標志物140μg/L，CRP76mg/L

D-二聚體為331μg/L。

3討論 研究顯示，婦科惡性腫瘤的發病率越來越高。使得并發腦卒中的風險顯著增加。眾所周知，早期婦科惡性腫瘤最有效的方法為手術切除。而術后并發腦卒中又成為威脅患者健康的危險因素。人們對于婦科惡性腫瘤并發腦梗的認識始于1988年，Cornoz報道了一例卵巢腺癌的患者，無高危因素，但是血液呈高凝狀態，而手術切除后高凝狀態消失。提示腫瘤可能通過使血液呈高凝狀態，從而并發腦?！?】。但是在Tsai的研究中，盡管宮頸癌患者做完手術后，與闌尾手術術后的對照組相比，腦梗的發生率依然顯著升高【1】。本研究中，卒中組和非卒中組，高血壓、糖尿病等一般卒中高危因素，在兩組間均無統計性差異。

本文旨在分析婦科惡性腫瘤術后并發腦卒中的危險因素，并建立一個風險預測模型，指導臨床工作。納入研究的危險因素分別有，腫瘤標志物濃度、CRP、D-二聚體濃度、腫瘤分期、術中是否使用止血藥。在Jovin的研究中，惡性腫瘤的患者血液中CA-125的濃度顯著升高，而CA125蛋白是一種具有黏蛋白特性的腫瘤標志物。而本實驗中腦梗組的CA125的濃度顯著高于非腦梗組，對于CA125的回歸分析OR值大于1，提示腫瘤細胞分泌CA125，造成了血液高凝狀態，提高了腦梗的發生率。

CRP是一種炎癥反應相關蛋白，反映機體的損傷、炎癥感染。在腦梗組和非腦梗組中，前者CRP濃度顯著升高（P〈0.001）.婦科惡性腫瘤患者腫瘤細胞競爭營養，免疫系統下降，容易合并感染。合并細菌感染時，容易形成細菌栓子，引起急性腦梗。而腫瘤患者接受術前接受化療，容易引起血管內皮的損傷，

尤其在血管分叉處，由于低剪切力，在血管內皮受損后，更容易生成動脈斑塊，加重了腦梗的發生【9】。而機體免疫細胞釋放的炎癥因子，對動脈內皮細胞也是一種損害【10】。而且回歸分析OR值大于1，也證明了CRP對于腦卒中的發生起到助推作用。

在對168位婦科惡性腫瘤的研究中，腦梗組的Ⅲ、Ⅳ期患者明顯高于Ⅰ、Ⅱ期（P〈0.001），說明晚期腫瘤術后更容易發生腦梗。晚期腫瘤發生淋巴結或遠處轉移，腫瘤細胞數量級增高，分泌促凝物質多，或許是晚期腫瘤術后更易發生腦梗的可能機制。另外晚期腫瘤術后，部分行局灶切除手術。殘余瘤增殖更加旺盛，分泌促凝物質升高。而且也有研究表明，越是晚期腫瘤，術后發生靜脈栓塞的可能性越大【11】。

許多基礎和臨床研究表明，惡性腫瘤術后并發腦梗與血液高凝狀態有關。血漿單位蛋白原和D-二聚體可作為婦科惡性腫瘤相關血液高凝狀態的指標，血漿纖維蛋白原是重要的凝血因子，直接參與凝血過程，直接參與凝血過程，凝血途徑激活后，凝血酶將其裂解為纖維蛋白單體Ⅰ及纖維單體Ⅱ，纖維蛋白單體相互交聯，形成穩定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包饒其中，從而形成血栓【12】。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子交聯后，經纖溶酶水解作用下所生

成的一種特異降解產物，D-二聚體水平的升高反映繼發性纖溶活性的增強和凝血

酶的生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統的雙重激活，故其可以作為體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物之一【13】。本研究結果表明，腦梗組的血液D-二聚體濃度較非腦梗組顯著升高（P〈0.001），回歸分析OR值也都大于1，說明D-二聚體的升高，促進了腦梗的發生。

婦科惡性腫瘤術中有出血，此時止血藥物在所難免。在本研究中，講術中是否應用止血藥物也作為一個因素分析。在腦梗組中，術中應用止血藥物比例顯著高于非腦梗組?？赡芘c促進內源性或者外源性凝血途徑，形成腦血管血栓有關。

綜上所述，血液中CA-125、D-二聚體、CRP的濃度，和腫瘤分期、術中是否應用止血藥是婦科惡性腫瘤患者并發腦梗的危險因素。而用D-二聚體、CRP、腫瘤標志物、術中應用止血藥等作為婦科惡性腫瘤患者并發缺血性腦卒中的聯合預測診斷的特異性和敏感性均較高?？梢宰鳛轭A測風險的模型。有研究報道，預防性運用抗凝藥物，可以減少惡性腫瘤術后的卒中發生。這從另外一個角度證實了，惡性腫瘤并發卒中的原因之一包含著血液的高凝狀態【14-15】。雖然目前惡性腫瘤是超早期腦梗溶栓治療的禁忌癥，但是已有研究表明，對于軀體惡性腫瘤并發腦梗的患者，對于rt-PA實施溶栓治療，其效果同正常腦?；颊忒熜o差別，而且患者出血的并發癥以及死亡率不增加【16-17】。這提示著溶栓療法對于惡性腫瘤并發腦梗有積極的作用，但是缺少進一步的基礎研究。

本研究初步證實聯合多個生物學標記物初步應用于預測婦科惡性腫瘤術后并發缺血性腦卒中，操作方法簡易、預測結果有效。但同時本研究尚存在樣本量相對較小，婦科手術過程由多位術者實施，在手術時間、術式選擇等方面存在一定程度差異，可能對總體的預測產生一定的偏差，尚有待于隨機、平行、多中心及大樣本的臨床薈萃分析。

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