妊娠期脂代謝及其與妊娠期糖尿病的研究

劉玄慧 南延榮

摘要：妊娠期糖尿病近年來患病率逐年上升，對其發病機制的研究逐步過渡到了血脂代謝方面。妊娠期不同階段血脂代謝不同，早期血脂異于常人的改變讓我們注意到其重要性，尤其是對妊娠期并發癥所帶來的影響，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積等。當然，也有對胎兒的影響，如巨大兒、早產等。由于缺乏統一的妊娠期血脂參考范圍，多年來仍舊沿用正常非妊娠成人血脂的參考值，其實這對于妊娠期婦女來說還是有一定誤差，不宜完全照搬。也有很多地區研究了適合當地孕婦的血脂參考區間，但是并不適合全國大部分地區的懷孕婦女。胰島素抵抗與血脂的異常代謝相輔相成，共同影響著妊娠期糖尿病的發生。如何早期地對異常變化的血脂進行干預，也是眾多產科醫師及孕產婦所關注的焦點。

關鍵詞：妊娠期;血脂;脂蛋白;血脂代謝;參考范圍;胰島素抵抗;妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿?。╣estational?diabetes?mellitus，GDM）是指在妊娠期間發生或首次發現的糖耐量異常。美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）對GDM的診斷主要有兩種方法[1]，但更簡便、更易于被孕期婦女所接受的還是常規診斷方法，即9版教材所述。近年來由于孕婦營養需求不斷提高和優化、因過度擔憂胎兒腹中情況引起的運動量缺乏，以及周圍環境、氣候等因素干擾，GDM的發病情況不容樂觀。2019年世界衛生組織調查顯示其全球發病率約為14%[1]。2021年發表在世界糖尿病雜志上的研究說明，GDM在全球的患病率在9.3%到25.5%不等，而且在不斷攀升[2]。作為產科常見代謝性合并癥，其對孕產婦及胎兒會產生不同程度的不利影響及結局。目前國內外研究發現除外血糖因素，GDM還與血脂變化密切關聯。其大部分會并發血脂指標的異常升高，并且這些血脂指標的升高往往早于糖耐量異常的發現。此外，血脂異常還可引起其他妊娠期合并癥及不良結局，例如早產、妊娠期高血壓、妊娠期肝內膽汁淤積癥、巨大兒等。如果我們能在妊娠早期開始監測血脂變化，適時發現異常情況，以便提前進行生活方式、藥物或者其他方式等干預措施，就可適當地改善妊娠的一些不良結局及對母嬰近遠期的影響?，F就對妊娠期血脂代謝的變化情況及其與妊娠期糖尿病的關系進行闡述。

1.血脂及脂蛋白

1.1血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱，廣泛存在于人體中。血脂有兩種來源，外源性脂質從食物攝取入血，內源性脂質由肝細胞、脂肪細胞及其他各組織細胞合成后釋放入血。血脂雖說只占體內脂類的極小一部分，但體內及外源性攝取的脂類均需要在血液中運轉并在各組織間代謝，所以血脂能適時地反應體內脂類代謝的情況。臨床上常用到的總膽固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）最能引起動脈粥樣硬化等糖尿病患者高危的、嚴重的心腦血管等意外。

1.2脂蛋白是指血脂和蛋白質結合的總稱，是血脂的運輸及代謝形式。與血脂結合的蛋白質稱為載脂蛋白（apolipoprotein，APO），主要包括apoA、B、C、D、E等五大類。脂蛋白根據密度分為：乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。其中CM和VLDL主要是以甘油三酯為內核，LDL和HDL主要是以膽固醇及其酯為內核。CM主要將食物中攝取的外源性甘油三酯運輸到全身各器官及組織，VLDL主要是將內源性的甘油三酯運輸到全身;LDL是將肝內的膽固醇運輸到全身組織，HDL則是將全身的膽固醇運輸回肝臟組織進行代謝，所以HDL與其他脂蛋白不同的點在于它是保護性因素[3]。

2.妊娠期血脂代謝及其參考值

孕婦為了維持妊娠、胎兒發育、產程啟動、產后哺乳及胎脂儲備等，母體內血脂相應地會出現輕度升高。正常妊娠時孕婦對胃腸道內脂肪的吸收顯著增加，再加上繼發存在的高胰高血糖素血癥及胰島素抵抗[4]，脂肪動員加強，體內雌孕激素的增加也會影響血脂的變化。正常情況下，母體內存在一種調節脂質代謝的機制，它使得血脂水平輕度升高且處于一種相對穩定的狀態，這種在妊娠時出現的血脂正常升高的情況我們稱為生理性的血脂升高。在妊娠早期，最主要的代謝過程是脂肪組織中的脂肪蓄積，脂質合成增加，可能與脂肪組織對胰島素的高敏感度有關。岳書帆、Roland等相關研究說明了隨著孕期的增加，血脂水平也在相應增加，其中由以TG升高的幅度最明顯，妊娠晚期尤為顯著。究其原因，大概主要有四點：第一、在妊娠晚期，脂肪組織脂肪分解活性增加。脂肪分解產物，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）和甘油，在肝臟中它們被部分再酯化以合成TG，TG再次與VLDL結合之后被釋放到血循環中。第二、在妊娠晚期，食物攝入量通常會增加，腸道吸收的TG增加，血漿脂蛋白中摻入的TG也會相應增加。第三、脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性降低。這種酶的主要作用是參與CM和VLDL的代謝，促進TG的水解，因此其活性的降低也降低了這些脂蛋白的清除。第四、膽固醇酯轉移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）的活性增加，其促進膽固醇從LDL和HDL轉移到VLDL以交換TG，因此更進一步促進TG在LDL和HDL中的富集。在TG大幅升高的同時，磷脂和膽固醇小幅上升。同時高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）也有相對下降的趨勢，是一個保護性因素，它可參與母體的血管保護。較多研究提示血脂升高還與孕前體重指數相關。

目前關于妊娠期正常血脂參考值范圍仍舊采用2007年頒布的《中國成人血脂異常防治指南》，不過在2016年頒布了其最新修訂版。修訂版本提出了一個新說法“血脂的理想水平”，不同于以往，它不再說明血脂合適的控制水平，而是強調理想水平。對血脂到底達到多少才是正常已經不做一個明確的標準，只要處于一個理想的范圍內，就能大大降低由于血脂異常而引起的相關并發癥[5]。而這一理想范圍，修訂版指南中強調，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-c）的理想水平為<2.6mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-c）的理想水平為<3.4mmol/L。所謂non-HDL-c，即TC-（HDL-c）。我們知道，正常妊娠的婦女血脂會相應的增高，如果一直沿用此指南，將會一定程度的增加誤診率，從而做出過度的診療。近幾年，也有不少人對妊娠期血脂正常參考值做過研究，但因為地域、環境等影響，所研究大多都是適合當地人群。較多研究者]也對當地的妊娠期血脂正常參考范圍做出了相關研究。如果我們各個地區能夠適當合理地運用這些不同地域的參考值，可能更能有助于妊娠婦女血脂水平的判斷，從而進行合理地干預，降低由于血脂異常帶來的并發癥，提高母嬰甚至是公共衛生健康[6]。

3.妊娠期血脂與GDM

前文說到母體內有調節血脂平衡的相關機制，一旦這種機制失靈，血脂代謝出現紊亂，一系列母嬰并發癥也隨之而來。母體高膽固醇血癥（Maternal hypercholesterolemia，MH）即胎兒對母體膽固醇的需求不佳從而導致的血脂的異常變化。Lu等人的研究表明，妊娠早期的TC、TG和LDL-c被發現是預測子癇前期發生最有效的指標，TG是GDM的最強血脂預測因子，并且與妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）發生有一定關聯。在這里，本文重點強調血脂與妊娠期糖尿病的關系。

我們都知道，糖尿病與糖代謝難舍難分。妊娠早期受雌孕激素的影響，加之母嬰對葡萄糖的需求增多，導致早期形成一個代償性的血糖降低。隨著妊娠時間延長，各種激素的刺激下，胰島素已形成耐受，敏感性降低，但是此時這些激素刺激下，進入循環中的葡萄糖增多，相應地對胰島素的需求增多，而胰島素敏感性降低，妊娠晚期血糖相應增加，導致糖尿病。

那除了糖代謝，諸多研究也表明妊娠期糖尿病與血脂代謝有著千絲萬縷的關系。血脂的異常升高既有可能是其高危因素，同時又有可能是它所帶來的結果，通俗來講，就是你中有我，我中有你的一種狀態，密切而又復雜。糖尿病大多都跟胰島素有關，而胰島素又影響血脂的代謝。胰島素能促進肝內脂肪的合成，加強甘油三酯的儲存[7]。正常妊娠時可有輕微的胰島素抵抗，合并糖尿病時，胰島素抵抗的作用加強，脂肪動員活躍，儲存在肝內的脂肪分解，將其分解產物釋放入血，循環中脂質增多，引起異常的高脂血癥。也有研究表明，在胰島素抵抗之前就存在明顯的血脂的異常變化。Galbo T等闡述了攝取到肝臟中的脂肪及甘油三酯的增多等會通過某個機制引起甚至加重胰島素抵抗。Gasevic D等已表明，脂質異常是胰島素抵抗的誘發因素，TG/HDL-c已被證實為預測胰島素抵抗的臨床指標。正常情況下，孕婦在懷孕期間出現胰島素抵抗，主要是由于胎盤產生激素和細胞因子，這些激素和細胞因子對抗靶組織中的胰島素作用，并被胰腺產生的胰島素所抵消。相反，當胰腺β細胞的儲備不足以補償胰島素敏感性下降時，就會出現GDM。

4.小結

血脂在糖尿病中的代謝是一個很復雜的多機制系統，歷年來為了探清妊娠期糖尿病的病因及機制，對其相關研究數不勝數，從最初的血糖代謝到現在更多的轉入到血脂代謝或聯合分析研究。不管是什么研究，最終的目標都是為了減少這一妊娠期常見并發癥，盡量降低母嬰的不利結局[8]。既然血脂在妊娠早期便開始有顯著變化，那我們不妨從早期開始監測血脂情況，配合其他相關的檢查，盡早預測其發生妊娠期糖尿病的風險，以便可以及時地進行早期干預，或予以飲食運動等調節，或予以藥物進行干預，將被動轉為主動。

參考文獻：

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[2]張一帆，李根霞，王蕊杰等.妊娠期血脂變化情況及血脂參考范圍的建立[J].醫藥論壇雜志，2021，42（14）：1-4.

[3]岳書帆，裴玲，陳文湛等.不同孕期血脂值與妊娠并發癥的關系[J].中山大學學報（醫學科學版），2021，42（05）：762-770.DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2021.0515.

[4]蔡江美，夏亞娣，王國華.孕前不同BMI孕婦孕早期及孕晚期血脂水平的變化[J].中國婦幼健康研究，2017，28（01）：63-65.

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[6]諸駿仁，高潤霖，趙水平等.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中華全科醫師雜志，2017，16（01）：15-35.

[7]孟彤，孟文穎，王娟等.妊娠期血脂參考值范圍的建立[J].中國醫刊，2018，53（09）：1009-1014.

[8]王偉，杜鵑. 妊娠期生理性血脂升高的參考界定范圍的研究[C]//.中華醫學會第十次全國婦產科學術會議產科會場（產科學組、妊高癥學組）論文匯編.[出版者不詳]，2012：210.