Alport綜合征合并Gitelman綜合征1例報告

王 鑫 呂磊陽 王 倩 曹青洋 李 俊

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)和Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS) 是遺傳性腎臟疾病，兩者確診都需要依靠基因檢測。本文將報道1例通過基因檢測發現變異基因COL4A5基因及SLC12A3基因，同時患有Alport綜合征和Gitelman綜合征的病例。

1 臨床資料

患兒，男，8歲，主因“發熱4 d”于2021年3月收入我院兒科。既往史：患兒2014年曾因“血尿”住院，考慮為“急性腎炎”，經治療好轉出院，出院后曾口服“中藥”治療，未規律復查。家族史(見圖1)：外祖母有2個弟弟，年幼時因病去世，具體病因不詳。外祖母(Ⅰ2)、表外祖母(Ⅰ3)、舅舅(Ⅱ1)、表姨(Ⅱ6、Ⅱ8)及表姨家女兒(Ⅲ3)、兒子(Ⅲ5)患有“腎病”，舅舅現行“血液透析”治療，表姨家兒子、女兒二人聽力下降，均已行“腎移植”治療。母親(Ⅱ4)自訴孕期檢查尿常規有“潛血”，未診治。該家族中所有患者都未行腎臟活檢或相關基因檢測。

代表男性，○代表女性，●代表患有“腎病”者，箭頭示患兒圖1 Alport綜合征家系圖

體格檢查：體溫37.5 ℃，心率90次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓90/56 mmHg，身高120 cm，體質量20 kg，神志清楚，精神一般，左側眼裂較右側略小，雙眼略突出，無眼瞼浮腫，咽部略充血，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心音有力，律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，肝肋下未觸及，腎區無叩擊痛，神經系統未見異常。

輔助檢查，血細胞分析：白細胞3.33×109L-1，中性粒細胞百分比73.3%，淋巴細胞百分比17.8%；C-反應蛋白55.24 mg·L-1，降鈣素原0.67 ng·mL-1，紅細胞沉降率：75 mm·h-1，電解質：鉀3.12 mmol·L-1，鈣 1.95 mmol·L-1；肺炎支原體抗體檢測：1∶320，尿有形成份分析：尿蛋白2+，潛血3+，白蛋白肌酐比2+，鏡檢：紅細胞滿視野/HP；超高倍尿液細胞形態分析：紅細胞滿視野/HPF，混合性非均一，小紅細胞/皺縮紅細胞，50%<畸形率<70%。24 h尿蛋白：0.184 g，24 h尿鈣：0.24 mmol。腎功能、肝功能、總膽固醇、甘油三酯、乙肝五項定性、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、單項補體、抗鏈球菌溶血素O測定、中性粒細胞胞漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、類風濕因子、甲功五項、血培養均未見異常。胸部正位片、心電圖、左腎靜脈彩超、泌尿系彩超：未見明顯異常。普通測聽純音：雙耳感音神經聽力下降，聲導抗未見明顯異常。左眼視力0.8，右眼視力0.5，雙眼前節(-)，眼底無異常?；蚍治觯好谀蛳到y疾病Panel V4(腎病整體解決方案)，(1)發現COL4A5基因有1個半合子突變(見圖2、圖3)，c.3152 G>A患兒母親該位點雜合變異，在3152號核苷酸由鳥嘌呤 G變為腺嘌呤A(c.3152 G>A)的半合子突變，導致第1051號氨基酸由甘氨酸變為谷氨酸(p.G1051E)；(2)發現SLC12A3基因有1個雜合突變(見圖4)，外顯子6(c.841 T> C)發生雜合突變，在281號密碼子(p.W281R) 上引起精氨酸取代了色氨酸。

圖2 患兒COL4A5基因變異圖

圖3 患兒及母親COL4A5基因分析結果圖

圖4 患兒SLC12A3基因變異圖

2 診療

入院時給予頭孢呋辛抗感染、補液糾正電解質紊亂治療，于入院第5天，因患兒反復發熱，支原體抗體陽性，考慮肺炎支原體肺炎導致發熱，同時考慮存在Alport綜合征，加用阿奇霉素抗感染、口服雷米普利片治療，入院第8天患兒體溫恢復正常，復查尿有形成份分析:尿蛋白 2+,潛血 3+,鏡檢：紅細胞滿視野/HP；超高倍尿液細胞形態分析: 紅細胞滿視野/HPF, 較入院時變化不大。電解質：鈉136.1 mmol·L-1、鈣2.0 mmol·L-1。入院第10天，由于患兒一般情況好，臨床表現僅小便為褐色，家屬要求出院，考慮患兒存在Alport綜合征合并Gitelman綜合征，為明確患兒SLC12A3基因c.841 T>C雜合變異的來源，建議父母檢測SLC12A3基因c.841 T>C變異，被家長拒絕。院外予以雷米普利片1 mg，每日1次口服，囑咐多進食含氯化鈉、含鉀、鎂豐富的食物，并定期復查電解質、血鎂、尿鈣、尿常規。由于患兒及家屬依從性差，僅在出院后2個月進行1次復查，尿有形成份分析：尿蛋白1+,潛血3+。近期隨訪中家屬表示患兒目前一般情況可，無異常表現，未規律服用藥物。

3 討論

AS是一種遺傳性進行性腎病，發病率約為1/50 000[1]，以血尿、感音神經性耳聾、特殊的眼部異常(圓錐形晶狀體和黃斑斑點)、進行性腎功能減退、終末期腎臟病為臨床典型表現[2]。該病是由腎臟基底膜(GBM)IV 型膠原蛋白網絡缺陷引起的。AS約85%的病例是由IV型膠原α5鏈的COL4A5基因突變引起的的X連鎖顯性遺傳型[3]，約有15%的病例是由α4鏈的COL4A4基因和α3鏈的COL4A3基因突變引起的常染色體隱性方式遺傳型[4]，在非常特殊的情況下可表現為顯性遺傳[5]。病初光學顯微鏡下的腎臟活檢標本可能是正常的，隨著疾病的進展，可能會出現非特異性的表現，包括局灶性和節段性腎小球硬化，腎小管萎縮，間質纖維化以及間質浸潤。免疫熒光檢查多為陰性結果[6]。電子顯微鏡(EM)可以發現腎小球基底膜的不規則增厚或變薄，致密層劈裂、分層、籃網狀改變[7]。

除外X連鎖AS的女性中血尿的可能性為95%[8]，其余所有AS患者都有持續性血尿特征，因此尿液分析是一種非常有效的AS篩查方法[9]。在有些國家，首選的檢測方法為腎臟活檢，但腎組織電鏡下的典型改變僅見于約60%的AS患者[10]，且對AS的預后沒有價值，因此在歐洲，醫生更喜歡通過基因檢測來確診[11]?；驒z測作為AS診斷的確診手段比腎臟活檢更具有敏感性、特異性且有重要的預后價值，盡早進行基因檢測顯得尤為重要。在近期的AS分子診斷會議中將篩查COL4A5、COL4A3和COL4A4基因致病變異的適應癥擴展到了典型AS表現(血尿、腎功能衰竭；血尿或腎功能衰竭家族史)之外，包括持續性蛋白尿、類固醇抵抗性腎病綜合征、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)、家族性IgA 腎小球腎炎和無明顯原因的終末期腎功能衰竭[12]。

GS是SLC12A3基因發生功能缺失或突變導致腎遠曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體(NCCT)蛋白的結構和(或)功能異常，從而引起腎臟遠曲小管對鈉氯重吸收障礙[13]。GS很少見，估計發病率為1/40 000[14]。大多數患者臨床表現為乏力、多尿、口渴、生長發育落后等非特異性表現，除外偶然診斷，它通常在兒童晚期或成年早期被診斷出來，而在這些報告中多數是通過臨床診斷并非是基因檢測基礎上診斷[15]。

根據BLANCHARD A等[16]發表的“改善Gitelman綜合征預后的共識和指導意見”和2017年的“Gitelman綜合征診治專家共識”[17]，將SLC12A3基因中發現2個致病突變作為GS的確診標準，但在許多具有GS的臨床和生化特征的患者僅攜帶1個致病突變[15]。

目前尚無徹底治愈AS的方法，臨床上多采用減少尿蛋白、抗纖維化等對癥治療以延緩腎功能進一步惡化。KASHTAN等[18]闡述了血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)作為治療一線的用藥，血管緊張素受體阻滯劑(ARB)為二線用藥?，F在越來越多的證據表明，早期應用ACEI可顯著改善AS的腎臟結局，在2020年KASHTAN等[11]在新的治療建議中闡述了早期特別是在腎功能下降之前應用ACEI對AS治療的重要性。隨著基因技術的不斷發展，基因治療逐漸成為AS治療領域的熱點，而且已經取得有意義的研究進展，如NOZU等[19]正在開發使用反義寡核苷酸(ASO)的外顯子跳躍療法，以治療嚴重的男性X 連鎖顯性病例，他們正在使用動物進行安全性評估測試，并將進行臨床試驗，這使將來基因治療用于臨床成為可能。

GS治療主要使用高鉀、高鎂、高鈉替代品，效果不好或不能耐受副作用時，可考慮使用潴鉀類利尿劑、腎素-血管緊張素拮抗劑或非甾體消炎藥(NSAID)，甚至上述藥物聯合應用[16-17]。

在本病例中，患兒入院時以“發熱”為主要表現，查體無明顯陽性體征，化驗外周血白細胞計數、中性粒細胞比例增高，故入院時考慮為上呼吸道感染。在尿常規檢查中發現“尿蛋白2+,潛血3+”，超高倍尿液細胞形態分析:紅細胞滿視野/HPF,再次向家屬仔細了解既往史及家族史，得知患兒家族中有“腎臟”疾病遺傳史，故考慮診斷：Alport綜合征可能。在檢查中因患兒家屬拒絕進行腎穿刺活檢，故缺少了AS電鏡下腎小球基底膜的超微改變的依據，但在基因分析中發現COL4A5基因有1個半合子突變，c.3152 G>A患兒母親該位點雜合變異。結合患兒病例特點，符合AS診斷標準。在該基因分析報告中，另外發現SLC12A3基因1個致病突變，該患兒身高、體重均低于同年齡、同性別2SD，存在發育遲緩，存在低鉀血癥、低尿鈣，腎臟超聲正常，可以診斷該患兒患有GS。

AS和GS皆為腎臟疾病，尚不清楚兩者同時存在是否會導致腎臟損傷加重。兩者在治療方面存在差異，但也存在共同點，即使用腎素-血管緊張素拮抗劑治療，且ACEI類藥物優先于ARB類藥物[11,16-17]。目前在治療上尚未對兩者同時存在有明確的建議。

本病例強調當有孤立性腎小球血尿患者且有血尿家族史或慢性腎臟病史、雙側耳感音神經性聽力損失或眼部異常的患兒應行AS相關基因檢測明確診斷。GS多數為青年或成年發病，且臨床表現是非特異性的，可在兒童期出現臨床癥狀，多與電解質紊亂及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活有關，當我們在臨床工作中遇到這種非特性的表現，應及時行相關實驗室檢查及基因檢測。