中國人群飲食因素與食管鱗癌關系Meta分析

杜立紅 楊建洲 賈建桃 王金勝

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。2018年統計數據顯示，全球食管癌新發病例數超過57萬例，死亡病例數高達50萬例，在全部惡性腫瘤中，其發病率位居第9，死亡率位居第6[1]。2019年中國國家癌癥中心公布的全國最新癌癥數據顯示，中國人群中男性和女性的食管癌發病率分別位居第5和第9；死亡率分別位居第4和第6[2]。

我國食管癌以食管鱗狀細胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主，占食管癌總發病率的90%以上，其次是食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)。近50年來，食管腺癌的發病率在西方國家呈現逐年上升趨勢，已經超過了食管鱗癌的發病率；而我國人群發病一直以食管鱗癌為主，食管腺癌的發病率未見明顯升高[3]。自20世紀70年代起，國內外學者從人們的生活方式、飲食習慣等多方面對食管鱗癌的發病因素及影響因素進行了探究，揭示了不少食管鱗癌的危險和保護因素，其中飲食習慣造成的影響尤為突出，但這些研究結果仍然存在許多問題，如單個研究的樣本量不足，各個研究結論不一致或者相悖等。國內，僅有汪求真[4]、周小喬[5]、冉進軍[6]等分別在2007年、2011年、2014年對食管癌危險飲食因素的文獻進行了系統評價后沒有再更新。本研究嚴格按照Meta分析方法要求[7]，對中國人群飲食因素與食管鱗癌關系相關的病例對照研究文獻進行分析，探討各飲食因素對我國食管鱗癌的影響程度，為我國食管鱗癌防控策略制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

通過電子檢索中文數據庫包括中國學術文獻總庫(China National Knowledge infrastructure，CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)、萬方數據庫；外文數據庫包括PubMed 數據庫。結合文獻追溯、手工檢索等方法，收集國內外1992—2021年與中國人群食管鱗癌飲食危險因素有關的文獻資料。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，中文數據庫檢索式：“食管鱗癌”或“食管癌”或“食道癌”或“食管腫瘤”且“飲食因素”或“影響因素”或“危險因素”且“病例對照研究”；英文檢索式：“Esophageal squamous cell carcinoma”or“ESCC”or“Esophageal Neoplasms”or“Cancer of the Esophagus”and“Dietary Factors”or“Risk Factors”and“Case-Control Study”or“Case-Comparison Studies”。語言與出版狀態不加限制。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)研究方法為病例-對照研究；(2)研究對象中病例組為食管鱗癌患者，患者均為縣級及以上醫院經過病理學、細胞學等診斷確診為食管鱗癌的新發病例；對照組為健康人群或者未患其他消化道疾病及消化道腫瘤的患者，且病例組和對照組研究人群均為中國居民，年齡35～80歲，不限制其民族和職業；(3)研究中有明確的或可通過計算獲得的食管鱗癌各飲食相關危險因素的OR值及可信區間，OR值為多因素分析之后的結果；(4)各研究之間獨立；(5)依據病例對照研究文獻質量評價表(Newcastle-ottawa scale，NOS)對收集到的文獻進行質量評分[8]，文獻質量評分≥6分等。排除標準：(1)研究方法非病例對照研究；(2)研究對象診斷地點、級別不詳細；(3)文獻中未提供，或者經過計算后無法得出相應OR值及其可信區間，或者OR值為單因素分析之后的結果；(4)文獻質量評分<6分等。

1.3 數據提取

(1)2名研究者根據納入、排除標準，對檢索到的文獻進行篩選以下信息：第一作者姓名、研究地區、研究類型、發表年限、病例組和對照組的樣本量、各飲食相關危險因素OR值、95%CI等；(2)遇分歧時均經討論解決。

1.4 統計學方法

本研究中的效應值合并、異質性檢驗使用軟件RevMan 5.3完成，繪制漏斗圖、Egger線性回歸檢驗和敏感性分析使用軟件 Stata14.0完成。由2名研究者同時依據病例對照研究文獻質量評價表(NOS)對收集到的文獻進行質量評分。合并OR值及95%CI來評估各危險因素與食管癌的關系。采用I2檢驗判斷各研究之間是否存在異質性，當I2<50%且P>0.1時，采用固定效應模型合并效應量；當I2≥50%或P≤0.1時，采用隨機效應模型合并效應量。采用 Egger線性回歸檢驗及漏斗圖進行發表偏倚檢驗的驗證。隨后逐個剔除單項研究，觀察剩余研究的合并效量與所有硏究總效量的差異，以此方法進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入結果

所有關鍵詞進行聯合檢索后，共得到2 709篇文章，文獻檢索流程圖見圖1。根據納入和排除標準篩選后，納入Meta分析進行合并效應值的研究文獻[10-26](見表1)共17篇，其中15篇為中文文獻，2篇為英文文獻，囊括我國14個省份，累計病例4 170例，對照5 302例。

圖1 食管鱗癌病例對照文獻篩選流程圖

表1 納入的食管鱗癌病例對照研究文獻情況

2.2 文獻質量評價結果

NOS質量評估顯示17篇納入文獻平均得分7.6分，最高分9分，最低分6分,原始研究質量較高(見表2)。

表2 食管鱗癌病例-對照納入文獻NOS質量評價表

2.3 中國人群食管鱗癌飲食相關危險因素Meta分析

結果顯示，飲食相關危險因素：進食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規律以及喜腌制食品的異質性不大，可以進行效應值合并。食管鱗癌主要飲食危險因素從高到低依次為進食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規律以及喜腌制食品。見表3、圖2。

表3 食管鱗癌飲食危險因素病例對照Meta分析結果

A.喜硬食；B.喜燙食；C.喜腌制食品；D.進食快；E.飲食不規律圖2 食管鱗癌飲食危險因素病例對照研究Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚檢驗和敏感性分析

通過 Egger檢驗以及漏斗圖進行分析顯示，喜燙食、進食快、飲食不規律的 Egger檢驗P>0.05，漏斗圖基本對稱；喜硬食、喜腌制食品的 Egger檢驗P<0.05，漏斗圖存在一定發表偏倚。見圖3。

A.喜硬食B.喜燙食C.喜腌制食品D.進食快E.飲食不規律圖3 食管鱗癌飲食危險因素病例對照研究Meta分析漏斗圖

通過敏感性分析發現，各危險因素中，當剔除每個研究所得到的OR值都在總體合并OR值的95%CI之內，說明本研究所納入的文獻合并的結果穩定。

3 討論

本研究運用Meta分析方法，系統評價了食管鱗癌發生的相關危險飲食因素。結果顯示，進食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規律、喜腌制食品是中國人群食管鱗癌發生的主要飲食相關危險因素。

熱燙飲食是世界范圍內公認的食管癌危險因素。本研究結果表明，熱燙飲食是食管鱗癌較為重要的危險因素之一，其關聯強度OR值為2.35。有研究發現，70 ℃以上的熱燙食物對食管黏膜上皮細胞的增殖周期有很大影響，可降低食管對致癌物的防御能力，增加細胞在有害物質作用下產生癌變的幾率。同時有研究表明，茶葉可增強機體清除活性氧自由基的能力[27]，飲茶可降低食管癌變的風險[28]，但飲燙茶反而能增加人群患食管癌的風險。

食管鱗癌另一重要危險因素為腌制飲食。喜腌制食品與食管鱗癌的OR合并值為2.06，腌制食品中亞硝胺鹽類及多環芳烴化合物可能是其致癌原因。有實驗發現，胃液中亞硝胺鹽類的含量與食管癌患者的死亡率呈正相關[29]。同時霉變食物中的許多真菌：鐮刀菌、白地霉等具有還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，增加二級胺含量，促進亞硝胺合成的作用。然而許多腌制食品同時也是霉變食物。研究發現，酸菜含有許多真菌、亞硝胺以及Roussin紅甲酯(一種很強的亞硝化試劑)等。

此外，進食過快、喜硬質食物及飲食不規律等與食管鱗癌發病均有較明顯的關聯。進食快或者喜質硬食物的人，因食物咀嚼不充分，導致食管受磨損，引發慢性炎癥，造成黏膜上皮細胞的不典型增生，進而發展至癌變。長期飲食不規律將導致食管運動和協調障礙，并引起食管的損傷。同時，危險飲食習慣的改善只能降低癌變的風險，并不能使危險完全消失，這也預示著食管鱗癌的一級預防不是一個短期的過程。

本篇Meta分析的局限性:本研究合并的效應值均為多因素分析后得出的OR值，以降低不同生活環境及飲食偏好的影響，但每篇文章綜合的因素仍有不同，因此還存在有其他相關因素影響的可能，這也會影響到綜合分析的結果。此外，本研究中喜硬食和喜腌制食品漏斗圖存在不對稱的現象，可能存在發表偏倚，這可能與有些陰性結果的研究沒有被發表有關，所以本研究中喜硬食和喜腌制食品這2個危險因素的合并OR值可能存在被高估現象。

綜上所述，中國人群食管鱗癌發病的飲食危險因素主要有喜硬食、喜燙食、喜腌制食品、進食快和飲食不規律等，建議對以上飲食相關的危險因素進行針對性的重點干預，同時加強宣教，鼓勵人們養成良好的飲食習慣，并且加強高危人群的定期防癌檢查，做到早預防早發現早治療。