社區獲得性肺炎耐藥現狀研究進展

韋春鎣 穆 林

肺炎分為社區獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)和醫院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)。CAP是指在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內發病的肺炎[1]。CAP在成人患者中隨著年齡增加發病率上升，尤其是在老年患者中病死率較高。CAP的致病菌及其耐藥性模式會隨著地域、人群、時間、地區用藥習慣的不同而不同?？咕幬锏牟磺‘斒褂没驗E用，不僅促使了耐藥菌的增加，還增加了治療CAP的難度，延長了患者住院時間和增加了經濟負擔[2]。本文從近年來成人CAP在病原學變遷、耐藥譜、致病菌耐藥機制等方面進行綜述，以期為臨床治療CAP提供參考，促進抗菌藥物的合理使用，延緩耐藥菌的產生，提高治療有效率。

1 社區獲得性肺炎的流行病學

肺炎是最常見的下呼吸道感染，根據2019年全球疾病負擔(GBD)的研究數據顯示[3]，下呼吸道感染影響了全球4.89億人，其中<5歲的兒童和>70歲的老年人是受肺炎影響最大的人群。我國人口趨于老齡化，老年人因合并基礎性疾病多、機體免疫力下降、呼吸道防御功能減退等因素，致其患病率及病死率較高。

2 成人社區獲得性肺炎病原菌變遷

近年來，隨著人口老齡化、合并基礎疾病、廣譜類抗菌藥物及免疫抑制劑的使用的增加，病原菌分布發生改變。以往研究表明，社區獲得性肺炎主要的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等[4]，隨著抗菌藥的廣泛使用，肺炎鏈球菌占比有下降趨勢[5-6]，但近年國內外對CAP的研究發現，肺炎鏈球菌仍為CAP主要的病原菌，支原體的檢出率也較高[7-8]。

既往研究顯示肺炎支原體的感染率較低，可能因為支原體感染患者臨床癥狀輕微，且有自限性，僅少數患者需要住院治療，因此肺炎支原體的感染率被低估。但近年來有研究表明支原體為CAP主要的致病菌[4,8-9]，且支原體的混合感染很常見[8,10]，因此當治療無效時可考慮給予覆蓋非典型病原體的藥物治療。

有研究表明CAP中革蘭陰性桿菌的感染率占比上升，超過革蘭陽性菌，成為主要的致病菌，其中占比較高的為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌等[11-13]。國外有研究發現，革蘭陰性菌與革蘭陽性菌占比相當[7]，這也說明了病原菌構成與地域、人群、地區用藥習慣有很大關系。

王敏[14]、楊靜[15]等對老年CAP患者的病原學研究發現，隨著年齡增加CAP的發病率上升，革蘭陰性菌成為最主要的致病菌，且混合感染增多，致病菌耐藥率增高，且容易反復感染。

3 成人社區獲得性肺炎耐藥性分析

近年來國內多項研究結果均表明：肺炎鏈球菌對大環內酯類抗菌藥耐藥率較高，肺炎克雷伯桿菌對β內酰胺類抗菌藥有較高的敏感性，銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌對多種抗菌藥均有很高的耐藥率，革蘭陽性菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺有較高的敏感性，支原體對四環素類及喹諾酮類抗菌藥有較高的敏感性[4,8,10-11]。以上研究結果提示，肺炎鏈球菌感染時首選藥物可不再考慮大環內酯類藥物，考慮選用四環素類及喹諾酮類抗菌藥；肺炎克雷伯菌感染時可優先考慮選用β內酰胺類、β內酰胺酶抑制劑的復合制劑及氨基糖苷類抗菌藥；銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌感染時要結合患者具體情況及藥敏試驗結果聯合選用抗生素治療。

與國內研究結果不同，在埃塞俄比亞[7]，對CAP患者的研究發現絕大部分肺炎鏈球菌對氯霉素和紅霉素敏感，而對苯唑西林和四環素的耐藥率較高，這也表明了細菌耐藥性的差異與地域及地區用藥習慣相關。國外對因慢性阻塞性肺疾病急性加重而住院的患者分離到的鮑曼不動桿菌的研究發現，鮑曼不動桿菌對阿米卡星、氨芐西林-舒巴坦的耐藥率高于慶大霉素、亞胺培南和美羅培南[16]。

國內外研究均表明了多重耐藥革蘭陰性菌增多，甚至耐碳青霉烯類的多重耐藥革蘭陰性菌也逐漸增多，而這些菌株通常只對黏菌素敏感，而缺乏有效對抗這些多重耐藥菌的藥物，在許多情況下，這種多黏菌素一直是唯一的替代療法[16-17]，因此開發其他能對抗多重耐藥革蘭陰性菌的藥物則變得愈發迫切。

4 致病菌的耐藥機制

近來國內外對CAP的研究均表明，多重耐藥G-桿菌的檢出率升高，因此研究耐藥菌的致病機制及開發新的抗菌藥物成為研究的熱點。

大腸埃希菌是臨床上常見的條件致病菌，也是醫院感染的常見致病菌。國內多項研究結果表明[18-20]，產超光譜β-內酰胺酶(Extended-spectrum β-lactamasesi，ESBLs)的大腸埃希菌檢出率上升，且產ESBLs的菌株對多種抗菌藥的耐藥率明顯高于非產ESBLs菌株。產ESBLs大腸桿菌對β-內酰胺類、喹諾酮類藥物的耐藥率逐漸升高，可能是因為臨床上考慮為大腸桿菌感染時多數選擇β內酰胺類藥物和喹諾酮類藥物治療有關。有研究結果表明了Ⅰ類整合子在產ESBLs大腸埃希菌中的分布比非產ESBLs大腸埃希菌中多得多[21]。另外有研究發現第三代頭孢菌素能誘導產生ESBL[22-23]，因此當有肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等導致的感染時應慎重考慮選用第三代頭孢菌素。

肺炎克雷伯菌是廣泛存在于自然界的條件致病菌，集中分布在胃腸道，少數在鼻咽，這些細菌可以進入血液循環或其他組織而引起感染，可引起泌尿系感染、菌血癥、肺炎和肝膿腫等。國內對產ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐藥性研究發現，其對β內酰胺類、氨基糖苷類藥物的耐藥性與多種β內酰胺酶基因、氨基糖苷類耐藥基因有關，超過一半的菌株檢出2種及以上β內酰胺類耐藥基因，檢出的β內酰胺酶基因中，以blaTEM與blaOXA-10群檢出率最高，菌株中rmtB基因檢出率很高，rmtB基因可使所有的氨基糖苷類藥物耐藥[24]。16SrRNA甲基化酶屬于ARMA基因家族，其編碼一種阻止氨基糖苷類抗菌藥物與16SrRNA結合的酶[25]，而16SrRNA甲基化酶對幾乎所有氨基糖苷類藥物都耐藥。

鮑曼不動桿菌是一類機會性致病菌，可引起嚴重的社區獲得性肺炎和醫院獲得性肺炎。而臨床上多藥耐藥鮑曼不動桿菌檢出逐漸增多，包括對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。其對碳青霉烯類藥物的耐藥機制主要有3種：細菌靶位的改變、進入細菌靶位的限制、酶對抗生素的失活。對鮑曼不動桿菌的研究發現[26-27]，鮑曼不動桿菌感染的暴發往往伴隨著菌株基因型的突變(如OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等)。除了這些水解碳青霉烯類D類β內酰胺酶外，新德里β內酰胺酶-1(NDM-1)也是導致耐藥的重要因素，其與高度耐藥和高死亡率相關[28]。

銅綠假單胞菌分布廣泛，在潮濕環境中容易存活，因其容易定植在皮膚和黏膜上，容易導致免疫功能低下的患者感染。其對抗菌藥物的耐藥機制包括降低細胞內的抗生素濃度，改變靶部位，以及通過自身或獲得的酶使抗生素失活，這都限制了抗生素的治療選擇。對多重耐藥銅綠假單胞菌研究發現[29-31]，大部分菌株含有碳青霉烯酶基因，包括imp-1、dim-1、ndm-1、vim-2和vim-5，小部分含有16SrRNA甲基化酶基因。國外有研究表明，NDM-1是銅綠假單胞菌中最常見的碳青霉烯酶，OXA-51和OXA-23最常見于鮑曼不動桿菌[29]。

以上研究均表明了革蘭陰性菌耐藥率升高，且存在多種耐藥機制，甚至為多重耐藥菌，當臨床上面臨多重耐藥革蘭陰性菌感染時治療也會變得愈發困難。因此臨床上因加強對耐藥菌的監測，合理選用抗菌藥，提高治療有效率。

5 結語

綜上所述，社區獲得性肺炎仍有較高的發病率和病死率，各地區的病原學及耐藥譜因地域、用藥習慣的不同而存在差異，但國內外研究均表明革蘭陰性菌成為主要的致病菌，且多重耐藥革蘭陰性菌的檢出增多，因此認識地區的流行病原學及耐藥譜對于治療至關重要。多重耐藥菌的耐藥機制與其產生多種耐藥基因或菌株基因突變有關，檢測各地區耐藥基因,針對性選用抗菌藥物有用助于提高治療有效率。由于多重耐藥菌的增多，全球急需開發有針對性的抗菌藥物以抵抗耐藥菌株，從而降低耐藥菌感染導致的病死率。