參芪調體方治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗脾虛痰濕型的療效及對炎癥微環境狀態的影響※

郝松莉 張春蘭△ 孟小鈺 孫 淼 侯麗輝

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦三科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦二科，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性較為多見的一種內分泌紊亂性疾病，患者可出現生殖功能障礙和代謝異常表現，如不孕、肥胖、排卵障礙、多毛、月經紊亂等[1]。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是PCOS發病的主要病理機制，研究表明，PCOS患者中大約有64.4%存在IR[2]。IR的存在可增加PCOS患者并發2型糖尿病、原發性高血壓等疾病的風險，使臨床治療難度增加，不利于患者預后。因此，改善IR對于PCOS的治療方式具有重要臨床意義。中醫學認為，PCOS的發生與血瘀和痰濕密切相關，IR的發生則如同體內痰瘀阻滯，因而多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(polycystic ovary syndrome insulin resistance,PCOS-IR)患者的治療應側重化瘀血,祛痰濕[3]。既往小樣本臨床觀察表明，參芪調體方有改善生殖障礙和代謝異常的療效[4]。2018年5月至2019年12月，我們在地屈孕酮片治療基礎上應用參芪調體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型48例，并與單純應用地屈孕酮片治療48例對照，觀察臨床療效及對炎癥微環境狀態的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《多囊卵巢綜合征診斷標準和診療指南介紹》[5]，①稀發排卵和(或)無排卵；②臨床和(或)實驗室指標提示存在高雄激素血癥；③超聲檢查有至少一側卵巢呈多囊樣改變：單側卵巢有或超過12個直徑在2～8 mm的小卵泡，和(或)卵巢體積>10 cm3；④排除先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤和庫欣綜合征等相關致病因素。符合以上診斷標準中的3項即可診斷，其中第④項必須滿足。中醫診斷參照《中醫婦科學》[6]中不孕的診斷標準。辨證分型標準參照《24個專業105個病種中醫診療方案(試行)》[7]中脾虛痰濕型，主癥：形體肥胖，不孕，月經后期或閉經，月經量少，色淡；兼癥：倦怠乏力,肢體困重，胸腹痞滿，大便黏膩或不成形，帶下量多，色白質黏；舌脈：舌淡胖或有齒痕，苔白或白膩，脈滑或沉澀、沉緩、沉浮。具備主癥1項、兼癥3項，參照舌脈，即可診斷。

1.1.2 納入標準 符合以上西醫、中醫診斷標準及辨證標準；年齡18～35歲；體質量指數(BMI)24～28，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)>2.14；精神及意識正常，且治療依從性良好者；6個月內無生育要求者；月經稀發或閉經，月經周期>35 d者；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 合并嚴重肝、腎、心臟器質性疾病者；精神及意識障礙者；合并盆腔炎性包塊、生殖系統感染者；合并嚴重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；子宮肌瘤、子宮內膜息肉等婦科疾病者；入組前近3個月內使用激素類藥物者。

1.2 一般資料 全部96例均為我院婦科門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組48例，年齡23～35歲，平均(33.57±4.12)歲；病程1～6年，平均(3.48±0.51)年；超重20例，多毛18例，痤瘡13例；已婚33例。對照組48例，年齡25～45歲，平均(33.76±4.04)歲；病程1～7年，平均(3.65±0.67)年；超重22例，多毛19例，痤瘡12例；已婚31例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予飲食和運動指導，同時保持情緒舒暢，作息規律。地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，進口藥品注冊證號H20130110)10 mg，每日2次口服，于月經周期第22 d服用，連用7 d，無月經周期的選擇某1天開始口服，連用7 d。治療3個月經周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用參芪調體方。藥物組成：黃芪30 g，西洋參10 g，白術20 g，丹參20 g，茯苓15 g，山楂20 g，陳皮10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，從月經第1天開始，每日分早、晚2次溫服，連續用藥3個月，經期停服。

1.4 觀察指標及方法 ①性激素指標檢測。治療前后采集患者月經第2～4天外周靜脈血，使用全自動免疫分析儀(Vitros 5600型，強生公司)及配套試劑檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)和總睪酮(T)水平，檢測方法為免疫發光法。②血糖及胰島素指標。治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血，測定空腹血糖(FPG)水平，采用電化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)水平，穩態模型評估法對患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)進行評估，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③血脂指標。治療前后采用全自動生化分析儀(OLYMPUS AU640型，美國貝克曼公司)檢測患者血脂指標。甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。④炎癥因子指標。治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，經離心后取上清液，放置于-80 ℃條件下凍存。取患者凍存血清標本，經解凍后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎癥因子可溶性糖基化終產物受體(sRAGE)、白細胞介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。⑤卵巢檢查。治療前后采用四維彩色超聲診斷儀(Voluson E8型，美國GE公司)檢測患者卵巢內卵泡數量，并測量卵巢長徑、前后徑及橫徑，卵巢體積=0.5×長徑×前后徑×橫徑。⑥安全性評價。觀察2組患者治療期間出現的惡心嘔吐、皮疹等不良反應情況，計算總發生率。

2 結果

2.1 2組治療前后性激素指標比較 2組治療后LH水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。2組治療前后及治療后T、FSH、E2比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后性激素指標比較

2.2 2組治療前后血糖及胰島素指標比較 2組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組FINS、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，FPG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖及胰島素指標比較

2.3 2組治療前后血脂指標比較 2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血脂指標比較

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后血清sRAGE、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 2組治療前后卵巢體積、卵巢內部卵泡數目比較 2組治療前后左、右側卵巢體積及卵巢內部卵泡數目比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后卵巢體積、卵巢內部卵泡數目比較

2.6 2組安全性評價 2組治療期間均未出現明顯不良反應。

3 討論

PCOS-IR的病理機制較PCOS更為復雜，具有異質性、難治性及高發性等特點[8]。PCOS-IR患者體內胰島素含量處于異常狀態，高濃度的胰島素會引起顆粒細胞及卵泡膜細胞過度增殖，導致LH/FSH比例失調，LH水平異常升高，使機體處于稀發排卵或無排卵狀態[9]。PCOS-IR患者LH分泌量異常增加，導致機體雄激素水平明顯升高，易誘發高雄激素血癥，而雄激素水平過高會影響卵巢內早期卵泡發育，刺激卵泡生長，引起卵巢多囊樣變化，同時加重IR，導致惡性循環，此外雄激素分泌異常還可通過間接或直接途徑引起葡萄糖代謝異常，導致機體血糖水平異常，加重IR[10]?，F階段臨床治療PCOS主要通過口服孕激素、雌激素治療，可糾正高雄激素血癥，改善IR，促進卵巢功能恢復。地屈孕酮與天然孕激素相似，是臨床治療POCS常用的孕激素，能調節內分泌，改善性激素分泌紊亂[11]。但長期服用地屈孕酮的副作用較多，可能增加卵巢過度刺激綜合征等并發癥的發生風險。

PCOS-IR屬中醫學“癥瘕”“閉經”“不孕癥”等范疇，其病因病機與先天因素的腎、后天因素的脾及情志因素的肝的功能失調關系密切[12-13]。腎主生殖，藏先天之精，內寓元陰元陽，為癸水之源；脾主運化，為后天之本，脾虛則精不散，不能上承則口渴，即表現為“上消”；肝氣郁結，脾虛運血無力而致血瘀，終將導致痰瘀互結。腎、脾、肝等三臟腑功能失調，痰濕阻滯，沖任受損，脈道壅塞，故胞宮中經血不得下行。此外，脾內生濕，濕邪日久成痰，脾土惡濕，久病不愈，浸潤胞宮，胞宮膏脂增多，胞宮難以種精受孕。針對上述病因病機，中醫學認為治療PCOS-IR應遵循益氣健脾、化痰除濕、活血祛瘀的基本原則。參芪調體方由《太平惠民和劑局方》中的參苓白術散加減而成，在原方益氣健脾、和胃滲濕基礎上增加了化痰活血、利濕祛瘀之品，方中黃芪補中益氣，利水消腫[14]；白術健脾益氣，燥濕利水，并具有消除疲倦的效果；西洋參益氣養陰，清熱生津；丹參活血祛瘀，消腫止痛，通經調經；茯苓祛痰利水，健脾和胃，寧心安神[15]；陳皮燥濕化痰，調理脾胃；山楂消食健胃。諸藥合用，共奏益氣健脾、化痰除濕、活血調經之效?，F代藥理研究表明，黃芪能發揮改善物質代謝、增強性腺功能、抗應激作用[16]；西洋參有調節內分泌和增強人體免疫力的作用[17]；白術能抗氧化[18]；山楂降壓降脂[19]；陳皮調節消化系統，促進排痰[20]。本研究結果顯示，治療組治療后LH、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組(P<0.05)，提示參芪調體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型，可明顯調節患者性激素水平，改善IR。分析原因為治療組在地屈孕酮治療基礎上使用參芪調體方可起到協同促進作用，幫助調節患者“痰濕”和“血瘀”體質，控制PCOS病情，促進糖脂代謝，減輕機體IR，提高臨床效果。

有研究指出，PCOS的發生與IR和慢性炎性反應密切相關，其中機體炎癥微環境在PCOS和IR的形成和發展中發揮著重要作用[21]。既往研究表明，炎癥微環境是誘導脂肪細胞產生IR、血脂異常進而造成PCOS發生和發展的病理因素之一，血清促炎因子還可通過誘導IR等多種途徑促進雄激素合成和分泌，加重病情[22]。sRAGE是一種與糖尿病IR密切相關的細胞因子，可參與炎性反應、動脈粥樣硬化等多種疾病，sRAGE已被研究表明可促進PCOS患者IR進展，其機制可能與其介導和擴大炎性反應，促進IR進程有關[23]。IL-8和TNF-α是常見的炎癥細胞因子，其中IL-8是趨化因子家族的一種細胞因子，可促進炎癥細胞趨化和誘導細胞增殖，與LH、游離睪酮呈正相關。IL-8可能在白細胞浸潤脂肪組織過程中作為炎性遞質參與了PCOS合并IR患者的慢性炎癥過程，并促進了促性腺激素及雄激素的生物合成[24-25]。本研究結果發現，治療組治療后血清sRAGE、IL-8和TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，表明參芪調體方能改善PCOS-IR患者炎癥微環境狀態，這可能是因為參芪調體方中發揮益氣健脾、化痰除濕、活血調經功效，對于改善機體炎癥微環境狀態具有明顯的促進作用。

綜上所述，參芪調體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型，可明顯改善患者IR和炎癥微環境狀態，值得臨床推廣應用。