葛根紅藤解毒湯聯合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結腸炎濁毒內蘊證的療效及對炎癥因子的影響※

高 燕 王石紅 霍如晨 梁宇晗 何慧彬

(河北中醫學院第一附屬醫院脾胃病三科，河北 石家莊 050011)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性腸道炎癥性疾病，其病因復雜，可能是環境、遺傳、免疫等多種因素相互作用使腸黏膜持續炎癥損傷所致[1]。臨床表現多以腹瀉、腹痛及黏液膿血便為主，病程遷延，常反復發作，患者的生活及工作均受到不同程度的影響。治療目標以維持臨床緩解、減少復發及防治并發癥等為主。目前，現代醫學治療手段主要是以控制炎性反應為主，多對癥治療，短期療效可，但尚無法根治，長期使用還會產生不良反應、耐藥性等，為患者帶來較大的經濟壓力及心理負擔[2]。中醫藥治療UC獨具優勢。2019年1月至2020年1月，我們以“濁毒”理論為依據，應用葛根紅藤解毒湯聯合美沙拉嗪腸溶片治療UC濁毒內蘊證40例，并與美沙拉嗪腸溶片治療40例對照，觀察療效及對患者炎癥因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我院脾胃病科門診UC患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡22～59歲，平均(42.92±1.65)歲；病程1～10年，平均(5.12±2.71)年；病情嚴重程度[3]：輕度7例，中度33例。對照組40例，男19例，女21例；年齡20～60歲，平均(41.82±12.42)歲；病程1～11年，平均(5.15±2.85)年；病情嚴重程度：輕度8例,中度32例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[3]中UC診斷標準。主要癥狀：腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重等。電子結腸鏡表現：腸道黏膜充血、出血、水腫，血管紋理紊亂或消失，病變部位出現潰瘍或糜爛，病變呈連續性、彌漫性分布。黏膜活檢：固有膜內炎性反應細胞浸潤，伴或不伴隱窩膿腫，黏膜表面可觀察到潰瘍、糜爛或肉芽組織。中醫診斷參照《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見(2017)》[4]中熱毒熾盛證及大腸濕熱證制訂濁毒內蘊證。主癥: 便溏腹瀉，脘腹疼痛，便下黏液膿血；次癥:脘腹脹滿，里急后重，口干口苦，肛門灼燒感；舌脈：舌質紅, 苔黃燥，脈滑數。須具有2項主癥及2項次癥確診為濁毒內蘊證。

1.2.2 納入標準 符合以上中西醫診斷標準及辨證標準；病情屬于輕中度，正處于活動期；年齡18～60歲；患者自愿接受研究，簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并肝、腎、心、腦等其他系統嚴重疾病者；有精神疾病等；合并克羅恩病、腸結核、腸梗阻、腸穿孔或腸道其他病變患者；妊娠期和哺乳期婦女；對本研究采用藥物過敏者。

1.2.4 脫落標準 治療過程中主動要求退出者；在試驗過程中自行進行其他治療方法者；研究過程中出現新發疾病影響研究結果者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)1 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用葛根紅藤解毒湯。藥物組成：葛根20 g，大血藤15 g，蒲公英15 g，地錦草9 g，敗醬草9 g，黃連9 g，黃芩12 g，清半夏 9 g，黃芪15 g，黨參12 g，生薏苡仁15 g，茯苓15 g，生甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標及方法 ①參照《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見(2017)》[4]《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對患者進行中醫證候評分，主癥包括便溏腹瀉、脘腹疼痛、黏液膿血便，按照癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重，分別記為 0、3、6、9分；次癥包括脘腹脹滿、里急后重、口干口苦、肛門灼燒感，按照癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重，分別記為 0、1、2、3分。②2組患者于治療前后行電子結腸鏡檢查，觀察結腸鏡下黏膜變化，并根據Baron腸鏡評分標準[6]進行評分。0分：鏡下腸黏膜正常；3分：腸黏膜充血、水腫，血管模糊，無出血或潰瘍；6分：腸黏膜顆粒樣改變，散在出血點、糜爛；9分：腸黏膜多發潰瘍，并伴自發性出血。③治療前后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，離心后置于-20 ℃冰箱保存待測。應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素10(IL-10)水平,相關試劑盒購于北京酶聯生物科技有限公司(規格型號：96T)，實驗操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。④患者療程結束后6個月隨訪，采用改良Mayo評分[7]系統進行評定，總分>2分或單項評分>2分則判定為復發。

1.5 中醫證候療效標準 痊愈：中醫證候基本消失，腸鏡下黏膜病變消失，中醫證候評分下降≥95%；顯效：中醫證候明顯緩解，腸鏡下黏膜病變明顯減輕，75%≤中醫證候評分下降<95%；有效：中醫證候有所緩解，腸鏡下黏膜病變有所減輕，30%≤中醫證候評分下降<75%；無效：中醫證候無改善甚至加重，腸鏡下黏膜病變無改善甚至加重，中醫證候評分下降<30%或增加[4]?？傆行?(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組中醫證候療效比較 治療組總有效率90.0%(36/40)，對照組總有效率72.5%(29/40)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組中醫證候療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后便溏腹瀉、脘腹疼痛、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦、肛門灼燒感評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后便溏腹瀉、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后Baron內鏡評分比較 治療組40例，治療前Baron評分(5.47±1.15)分，治療后Baron評分(3.15±2.34)分；對照組40例，治療前Baron評分(5.40±1.21)分，治療后Baron評分(4.27±2.13)分。2組治療后Baron內鏡評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 2組復發情況比較 治療組40例，失訪2例，隨訪38例，復發率10.53%(4/38)；對照組40例，失訪3例，隨訪37例，復發率29.73%(11/37)，2組復發率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組遠期療效優于對照組。

3 討論

UC是一種慢性特發性結腸炎性疾病。近年來，我國UC的發病率呈逐年增長的趨勢[8]，且復發率較高，對患者的生活質量產生諸多不利影響[9]。目前研究認為，UC主要由遺傳易感性、環境觸發因素刺激、免疫系統失調、腸道微生物、飲食結構等多種因素導致發病[10]。其中，免疫因素在UC的發病過程中起著關鍵作用。免疫功能失衡，包括免疫細胞表達失衡及炎性因子釋放異常，進一步導致促炎因子和抑炎因子的失衡，從而誘發炎癥，是UC發病的重要機制[11]。目前，現代醫學對UC尚無特效療法，通?；诩膊〉氖芾勰Ｊ郊捌渑R床活動程度來選擇相應的治療方式。美沙拉嗪是臨床上治療UC的常用藥物，能夠在一定程度上減輕腸道黏膜的損害，使腸道功能得到一定改善[12]。但長期使用副作用明顯，停藥后易復發，遠期療效并不理想。

中醫學認為，UC屬腸澼、泄瀉、痢疾等范疇，《難經》云“小腸泄者, 溲而便膿血, 少腹痛, 大瘕泄者, 里急后重, 數至圊而不能便, 莖中痛”，其中所述癥狀與UC相似[13]?，F代醫家認為，UC多由感受外邪、飲食不節、情志失調等因素而誘發[14]。古代醫家將“濁”與“毒”分別記載,漢·張仲景《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》云“清邪居上，濁邪居下?！鼻濉び仍跊堋督饏T要略心典》云“毒，邪氣蘊結不解之謂?！眹t大師李佃貴教授從中醫整體觀念出發，通過對先賢理論的思考及多年臨床經驗的總結,結合現代人飲食結構、生活方式以及當代生態環境的不斷變化等特點,創立了濁毒學說[15]。濁毒既是一種致病因素,又是一種病理產物。濁毒作為致病因素，可從內外侵犯人體，引起臟腑、經絡功能紊亂，氣血、陰陽失衡，造成代謝產物不能排出體外，郁積日久又化為濁毒，成為疾病的病理產物[16]。UC的發生發展與濁毒關系密切,由于脾胃虛弱,濕濁內生,氣機阻滯,大腸傳導功能失司，通降不利，氣滯血瘀，發為腹痛。脾虛無力運化水液，水濕內停，郁而化濁，濕濁下注，故見泄瀉。氣郁日久，化為熱邪，熱甚釀毒，與腸中氣血相互搏結而壅滯腸腑，脂絡受損，血敗肉腐，化為膿血，故見下痢赤白膿血。濁毒結于體內,耗氣傷血，阻礙氣機，膠滯難祛,導致UC纏綿難愈。因此，化濁解毒法應貫穿UC治療始終。

隨著時代的不斷發展,我們生活的自然和人文環境更加復雜,隨之濁毒與疾病的關系更加緊密。在臨床實踐中，我們發現UC患者的病理因素中不同程度夾雜著濁毒因素，為葛根紅藤解毒湯治療UC的可行性提供了佐證。葛根紅藤解毒湯中葛根、大血藤為君藥，葛根性涼而甘辛，入脾、胃經，具有清熱解毒、升發清陽、澀腸止瀉功效。大血藤性平而苦，入大腸、肝經，有清熱解毒、活血止痛之效，為腸癰腹痛之要藥。二者相須為用，直達濁毒伏藏之所。黃連、黃芩、蒲公英、敗醬草、地錦草均有清熱解毒之功，黃芩、黃連善清大腸濕熱，蒲公英消腫散結，敗醬草消癰排膿，地錦草涼血止痢，共助君藥清利腸道壅滯之濁毒，泄“濁”升“清”。清半夏燥濕化痰、調脾和胃，助脾胃運化水濕功能恢復正常。以上共為臣藥，助君藥清濕熱、化濁毒。君藥、臣藥多為寒涼之品，祛腸道濁毒之邪時，恐傷人體脾胃清陽之氣，茯苓、生薏苡仁利水滲濕，健脾止瀉，泄濕濁，護脾胃；黃芪、黨參健脾補中，益氣養血，以上4味共為佐藥，可固護正氣，使邪去而不傷正。生甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，君臣佐使各盡其功，共奏清化濁毒、健脾祛濕之功。隨著對濁毒理論研究的深入，當今濁毒的內涵更加豐富，包括能觸發炎性反應和氧化應激的大量細胞毒性因子、通過抗體依賴的細胞毒作用及其介導補體依賴的細胞毒作用，以及各種免疫復合物等具有毒損特性的現代病理學因素[17]?，F代藥理研究表明，葛根提取物及大血藤提取物均具有抗炎活性，可促進黏膜愈合[18-19]。黃芩、黃連、蒲公英均具有抗炎成分，可減輕急慢性炎性反應，從而改善潰瘍癥狀，提高機體免疫功能[20-22]。茯苓、黃芪、黨參中所含成分可降低相關炎癥因子的分泌水平，同時參與調控機體的免疫系統，增強腸道屏障系統[23-25]。

UC的發生與包括TNF-α在內的促炎細胞因子和包括IL-10在內的抑炎細胞因子的失衡導致結腸免疫功能的紊亂有關。TNF-α是一種原發性炎癥細胞因子，由巨噬細胞產生，能夠刺激免疫細胞產生和分泌不同的細胞因子、趨化因子、炎癥性脂質前列腺素等，可誘導局部炎性反應，并促進致炎因子的釋放，導致組織損傷和疾病發展，與UC的疾病活動度密切相關[26]。抑炎因子IL-10是一種多效性細胞因子，能抑制受NF-κB轉錄控制的促炎細胞因子的產生及抗原呈遞細胞趨化因子的表達，調節變態反應，從而減輕黏膜炎癥[27]。本研究結果顯示，2組治療后TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。提示葛根紅藤解毒湯可調節UC患者炎癥因子失衡狀態，減輕黏膜炎癥。

治療組治療后便溏腹瀉、黏液膿血便、脘腹脹滿、里急后重、口干口苦評分均低于對照組(P<0.05)，Baron內鏡評分低于對照組(P<0.05)，治療組復發率低于對照組(P<0.05)。提示葛根紅藤解毒湯治療UC療效確切。

綜上所述，葛根紅藤解毒湯聯合美沙拉嗪腸溶片治療UC濁毒內蘊證，可能通過減少機體血清炎癥因子TNF-α的釋放，增加抗炎因子IL-10含量控制炎性反應，促進腸道黏膜修復，改善中醫臨床癥狀，且不易復發，在療效的穩定性方面較單一西藥更具優勢，有利于提高患者生活質量，值得臨床推廣應用。