兒童川崎病合并輕微腦炎/腦病伴可逆性胼胝體壓部病變綜合征1例并文獻復習

杜燕燕，王 健，賀 蘭，季麗娜△，徐樨巍, 2

(1. 清華大學附屬北京清華長庚醫院兒科，清華大學臨床醫學院，北京 102218；2.首都醫科大學附屬北京兒童醫院消化內科，國家兒童醫學中心，北京 100045)

川崎病(Kawasaki disease)是一種好發于嬰幼兒的不明原因的系統性血管炎，最常見的并發癥為冠狀動脈病變，約發生在15%～25%未經治療的患兒中，并可能導致缺血性心臟病或猝死[1]。川崎病合并神經系統并發癥多見于無菌性腦膜炎、短暫的單側面神經麻痹等，合并腦病的病例較少，約 0.1%，多為8歲以上的年長兒[2]。近年來，隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術的普及和開展，輕微腦炎/腦病伴可逆性胼胝體壓部病變綜合征(mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS)的報道逐漸增多。該病為一種臨床-影像學綜合征，臨床表現為輕度的意識障礙和行為改變等神經系統癥狀，頭顱MRI具有特征性和可逆性改變。目前為止關于川崎病合并MERS的報道非常少見，對其診治尚缺乏經驗?，F對北京清華長庚醫院兒科2021年6月收治的1例川崎病合并MERS患兒的臨床表現及其診斷經過進行總結，并對相關文獻進行復習，以提高兒科醫師對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，7歲11月，因“發熱、咳嗽6 d，發現皮疹5 d，眼紅3 d”于2021年6月4日就診于北京清華長庚醫院兒科?；純涸谕庠河桀^孢類抗生素抗感染治療4 d，體溫仍反復持續在39 ℃以上，咳嗽不重，少痰。發病以來，患兒精神減弱，食欲下降，平素身體健康，無家族遺傳史及類似疾病史。

入院時查體：精神稍弱，全身散在大片多形性充血樣紅斑，部分皮疹中央可見壞死樣變，部分有水皰伴血痂;左側頸部可觸及數枚腫大淋巴結;雙眼球結膜充血，未見異常分泌物;口唇干紅皸裂，舌乳頭充血突起;咽充血，扁桃體Ⅰ度腫大，未見分泌物。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，心音有力，心尖部可聞及2/6級收縮期雜音。腹部及神經系統查體未見異常。手足末端無硬腫脫皮。

實驗室檢查：血常規：白細胞計數10.39×109/L，中性粒細胞百分比80.4%，血紅蛋白113 g/L，血小板193×109/L；C-反應蛋白48.44 mg/L；降鈣素原2.06 μg/L；紅細胞沉降率16 mm/h；血鉀2.96 mmol/L，血鈉128.2 mmol/L；高敏肌鈣蛋白T 0.051 μg/L；氨基末端B型利鈉肽前體3 206 ng/L；凝血功能、肝腎功能大致正常;呼吸道病原學檢查和血培養均陰性;自身抗體：抗核抗體(+)(胞漿型1 ∶160)，余均陰性；補體C3、C4正常；尿常規(-)。

其他檢查：胸部X線片：雙肺紋理略增多，模糊；心電圖：竇性心律，T波改變，QTc間期延長；心臟超聲：二尖瓣少量反流，冠狀動脈內徑未見明確異常；腹部超聲：未見異常。

患兒臨床表現符合川崎病診斷標準，入院當天立即予大劑量丙種球蛋白(2 g/kg)靜脈滴注及阿司匹林40 mg/(kg·d)口服，同時不除外呼吸道感染，予哌拉西林他唑巴坦靜脈滴注抗感染，以及補鉀、營養和保護心肌細胞對癥治療。丙種球蛋白靜脈滴注24 h后患兒仍有發熱，精神反應弱，且出現嗜睡癥狀，并訴頭痛，神經系統查體未見病理征和腦膜刺激征，頭顱MRI提示胼胝體壓部局限性梭形腫脹，T1稍低、T2稍高異常信號，擴散加權成像(diffusion-weighted images，DWI)呈明顯高信號，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖呈明顯低信號，提示MERS(圖1A、B)。同時患兒Kobayashi評分[3]為5分，考慮可能為丙種球蛋白無反應型川崎病，予甲潑尼龍2 mg/(kg·d)靜脈滴注，數小時后熱退，頭痛、嗜睡癥狀消失。入院第7天川崎病體征基本消退。入院第12天復查頭顱MRI提示胼胝體異常信號消失(圖1C、D)。激素2周內逐漸減量至停用，第14天出院，復查心電圖、血電解質、高敏肌鈣蛋白T、氨基末端B型利鈉肽前體均正常，心臟超聲二尖瓣反流消失?，F門診隨訪中，出院后1周出現雙手指末端膜樣脫皮，無任何神經系統異常，監測冠狀動脈內徑未見異常，復查抗核抗體陰性。

2 分析與討論

以“川崎病”“輕微腦炎/腦病伴可逆性胼胝體壓部病變綜合征”“Kawasaki disease”“mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion”“MERS”為關鍵詞，對萬方數據知識服務平臺、中國知網(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、維普中文期刊服務平臺、PubMed進行文獻檢索，檢索起止時間為建庫至2021年6月10日，共檢索到符合條件的外文文獻12篇[2，4-14]，未檢索到中文文獻。2011年，Itamura等[4]首次報道了1例14歲女童川崎病合并MERS，目前為止共有17例報道，其中16例來自日本，1例來自澳大利亞，我國尚未見類似報道，總結見表1。

A, diffusion-weighted images (DWI) revealed area of high intensity in the splenium of the corpus callosum (arrow) before treatment; B, apparent diffusion coefficient (ADC) revealed area of low intensity in the splenium of the corpus callosum (arrow) before treatment; C, D showed that the abnormal signal lesions of the splenium of the corpus callosum disappeared after treatment.圖1 治療前后頭顱MRI圖像Figure 1 Cranial MRI before and after treatment

18例兒童川崎病合并MERS的患兒中最小年齡為1歲10個月，最大年齡為14歲, 其中5歲以上兒童12例(66.7%)；女性11例，男性7例。18例患兒中有血鈉值報告者14例，按照血鈉正常范圍135～145 mmol/L，符合低鈉血癥者13例。所有病例均在川崎病的急性期出現了神經系統癥狀，表現為意識障礙者15例，幻視及幻覺8例，行為、情緒及言語改變8例，驚厥3例，頭痛2例，失語伴共濟失調1例。所有病例均在神經系統癥狀出現后立即行頭顱MRI，均提示MERS。經2～6 g/kg大劑量丙種球蛋白及阿司匹林治療后，7例患兒神經系統癥狀緩解，11例患兒神經系統癥狀未改善。這11例患兒中3例經使用小劑量激素治療(包括本例)， 5例經使用甲強龍靜脈沖擊治療后病情獲得緩解；1例(例5)予英夫利昔單抗聯合環孢素治療后病情緩解；1例(例7)在甲強龍沖擊治療后仍高熱不退、意識障礙，加用英夫利昔單抗治療后上述癥狀緩解；另1例(例13)予甲強龍沖擊治療后仍發熱、意識障礙，同時冠狀動脈擴張，予5次血漿置換后病情緩解。其中13例患兒有頭顱影像學復查記錄，影像學改變均完全消失，所有患兒神經系統癥狀于1～7 d內逐漸改善，未遺留神經系統后遺癥。有冠狀動脈病變記錄的15例患兒中冠狀動脈擴張者4例，發生率為27%。

MERS是一種基于影像學表現的臨床綜合征，2004年由日本學者Tada等[15]首次提出，2009年Takanashi[16]對其進一步報道。其前驅癥狀為發熱、咳嗽、嘔吐、腹瀉等，1～7 d后出現腦病表現，常見的神經系統癥狀包括行為改變、意識改變和癲癇發作，急性期頭顱MRI典型表現為胼胝體壓部孤立性的T1稍低、T2稍高異常信號，DWI呈明顯高信號，ADC呈明顯低信號，依據影像學受累部位可分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者病理生理過程相同，Ⅰ型病變局限于胼胝體壓部，Ⅱ型病變除胼胝體外還有周圍白質對稱性病變[17]。上述神經系統癥狀和影像學改變均可在幾天到幾周的隨訪過程中完全消失，不遺留神經系統后遺癥。

MERS的病因主要為各種傳染性疾病，如甲型流感、腮腺炎、麻疹、水痘、腺病毒、輪狀病毒、大腸桿菌、沙門菌等，其次為服用抗癲癇藥，抗癲癇藥中斷，體質量急劇下降，代謝紊亂，如低血糖、低鈉血癥等均可引起MERS。近10年來逐漸有兒童川崎病并發MERS的報道。

MERS的確切發病機制尚不明確，目前認為缺血引起的細胞毒性水腫可能在MERS中起一定的作用，與其他腦區相比，胼胝體神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的受體密度更高，包括細胞因子受體、谷氨酸受體、毒素受體和藥物受體，這種高密度受體導致該部位容易發生細胞毒性水腫，而胼胝體壓部神經纖維軸突薄，含水量多，對水電解質紊亂的自我調節能力不足，更易受累[18]。Takanashi等[19]認為MERS與低鈉血癥相關聯，低鈉血癥可引起腦水腫、髓鞘內水腫及細胞毒性水腫。14例有血鈉資料的患兒中低鈉血癥者13例，占93%，支持低鈉血癥引起MERS的機制學說。但文獻報道45%的川崎病患者可出現一過性低鈉血癥[20]，而出現MERS者僅為極少數，因此單純以低鈉血癥解釋川崎病患者發生MERS的依據不足。

炎性細胞的局部浸潤也可能是MERS的發生機制，而川崎病的急性期伴隨著免疫系統的激活，血中白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)均高于正常[21]。研究表明，VEGF升高可導致血管滲漏、低蛋白血癥和非心源性水腫[22]，這些改變可能發展為MERS。同時有學者報道腦脊液中的IL-6升高可能與MERS的發病機制相關[23]。文獻報道中只有1例患兒行血IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF檢測，2例同時行血及腦脊液IL-6、IL-18、TNF-α檢測，均明顯升高，經對癥治療后復查下降至正常。目前，炎癥因子參與MERS的發病機制還需要更多的臨床病例進一步研究。

川崎病本身可合并腦血管炎，腦血管炎導致腦灌注壓降低也可能參與MERS的發生機制。Ichiyama等[24]證實21例川崎病患者中有6例在急性期行單光子發射計算機斷層掃描(single photon-emission computed tomography，SPECT)出現短暫的局部腦低灌注。Hikita等[25]對22例川崎病患者行SPECT檢查，發現4例有神經癥狀的患者和13例無神經癥狀的患者均出現腦局部灌注不足。Sato等[5]報道1例川崎病合并MERS患兒頭顱MRI僅提示胼胝體壓部水腫，而急性期行SPECT則顯示雙側扣帶回、丘腦、基底神經節、腦干和額葉皮質彌漫性低灌注，此為頭顱MRI結果正常的區域，這些邊緣系統的異常導致幻視、情緒不穩等神經精神癥狀，提示川崎病腦灌注壓降低可能導致MERS，但該例頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)顯示正常，似不支持此假說，提示可能有其他的發病機制參與。

川崎病常發生在5歲以下嬰幼兒，在10歲或以上兒童中發病率極低，當年長兒患川崎病時容易被忽略和誤診。本文中有冠狀動脈記錄資料的15例川崎病合并MERS患兒中4例并發冠狀動脈病變(27%)，明顯高于川崎病整體的冠狀動脈病變發病率(1%)[26]，且出現冠狀動脈擴張的4例中3例為8歲以上年長兒，提示患川崎病的年長兒，尤其合并神經系統癥狀時，有更高的心血管風險，因此需加強心臟超聲的監測，高度警惕冠狀動脈病變的發生。

所有患兒中5歲以下幼兒有6例，均為丙種球蛋白無反應型川崎病，其中3例以發熱、驚厥起病，其后表現出川崎病的臨床癥狀，且病情較重，意識障礙持續時間長(2～7 d)，6例患兒均給予積極的丙種球蛋白和激素治療，部分聯合英夫利昔單抗及血漿置換治療后病情好轉，提示年幼兒川崎病合并MERS可能表現出更重的臨床經過以及對丙種球蛋白的無反應性，及時行頭顱MRI檢查有助于早期診斷，積極予激素及英夫利昔單抗等治療有助于逆轉病情和改善預后。

本例川崎病合并MERS應與以下疾病相鑒別：(1)中樞神經性血管炎：中樞神經系統的中小血管免疫炎性病變，多為慢性病程，臨床表現多樣，可有頭痛、癲癇、認知功能下降等，頭顱MRI缺乏特異性，病變易累及雙側皮層、皮層下及深部白質，與本例臨床表現及影像學改變不符，可以除外。(2)無菌性腦膜炎：川崎病最常見的神經系統合并癥，臨床可表現為頭痛、嘔吐、嗜睡、前囟隆起、腦膜刺激征等，為自限性過程，隨川崎病的恢復而痊愈，腦脊液淋巴細胞輕度增多，糖及氯化物正常，頭顱MRI大多正常，與本例不符。

綜上，當川崎病患兒伴有神經系統異常時，尤其是意識障礙、幻視、驚厥等，一定要警惕MERS，應積極完善頭顱MRI明確診斷。盡管既往文獻報道大部分MERS不需要特殊治療，神經系統癥狀和影像學改變可以在短期內可逆性消失，但川崎病患兒合并MERS可表現為病情危重，部分需要積極給予激素或英夫利昔單抗治療才能逆轉病情和改善預后。另外，川崎病合并MERS多見于年長兒，有并發心血管病變的高風險性，更應加強心臟超聲的監測。