雙極雄激素序貫免疫檢查點抑制劑治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌4例

劉圣杰，侯惠民，呂政通，丁 鑫，王 璐，張 磊，劉 明

(北京醫院泌尿外科，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京100730)

雄激素與前列腺癌治療的關系一直困擾著泌尿外科腫瘤領域，Huggins等[1]發現雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)可抑制前列腺癌細胞生長，補充雄激素可促進細胞增殖，這種理論成為前列腺癌內分泌治療的理論基礎，然而，美國約翰·霍普金斯大學的Sidney Kimmel癌癥中心Denmeade等[2]發現低劑量雄激素可促進前列腺癌細胞增殖，而高劑量雄激素可抑制前列腺癌細胞增殖，據此，2010年提出了雄激素水平驟升驟降快速交替的雙極雄激素治療(bipolar androgen therapy, BAT)。BAT指在前列腺癌患者持續ADT的基礎上，予單次高劑量的外源性雄激素，每28天1個循環，實現睪酮超生理水平和去勢水平的快速交替，高劑量雄激素誘導的DNA斷裂和凋亡是短暫的，睪酮的快速循環可能導致DNA的反復損傷，增強其抗腫瘤作用[3]。2020年4月Sidney Kimmel癌癥中心Mark等[4]報告了3例轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC)患者使用BAT和恩雜魯胺治療后行免疫檢查點治療的前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)和客觀反應，發現免疫檢查點抑制劑可能對使用過BAT和恩雜魯胺免疫激活治療后的前列腺癌患者具有治療潛力。北京醫院泌尿外科對于中國mCRPC 患者BAT治療后行免疫檢查點抑制劑治療的療效和安全性開展了前瞻性單臂臨床研究，本文分享4例完成BAT序貫免疫檢查點抑制劑治療的患者療效及其安全性結果。本研究開始前已經北京醫院倫理委員會審查批準(2020BJYYEC-180-03)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1 病例資料

1.1 病例選擇

病例入選標準：(1)轉移性前列腺腺癌，Gleason評分≥7；(2)診斷去勢抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)：應同時具備以下2個條件：①血清睪酮達到去勢水平(<50 ng/dL)；②生化進展(間隔1周或以上連續3次測量前列腺特異抗原上升，連續兩次較最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/L)或影像學進展(骨掃描發現2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準的軟組織病灶增大)；(3)年齡18～85 歲；(4)醋酸阿比特龍或恩雜魯胺以及多西他賽化療失??；(5)無明顯疼痛癥狀[疼痛數字評分法(numerical rating scale, NRS)≤3分]；(6)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分≤2 分；(7)器官功能良好；(8)能規律配合治療、隨訪；(9)患者簽署知情同意書。

排除標準：(1)既往接受過BAT治療者；(2)既往接受過免疫檢查點抑制劑治療者；(3)合并內臟轉移(淋巴結轉移除外)者；(4)具有骨骼高風險病變者，即骨掃描核素聚集，股骨或脊柱轉移灶發生病理性骨折或脊髓受壓風險較高者；(5)合并自身免疫性疾病、感染性疾病、嚴重心腦血管疾病(既往心肌梗死、腦梗死病史)、血栓相關疾病、間質性肺炎等者；(6)正在參加其他臨床研究者；(7)精神疾病史者；(8)依從性差者。

1.2 臨床資料

病例1，男，68歲， 2020年4月診斷為前列腺癌，多發骨轉移，腹腔、腹膜后、盆腔淋巴結轉移，Gleason 5+5=10分，穿刺12/12(+)，激素敏感性前列腺癌階段多西他賽化療6個療程(DP方案：多西他賽 75 mg/m2，每3周1次，靜脈用藥；潑尼松片5 mg口服，2次/d)， 2020年8月診斷為mCRPC，醋酸阿比特龍(1 000 mg，1次/d)治療耐藥?；€PSA 24.0 μg/L，睪酮0.175 6 μg/L，疼痛評分1分。

病例2，男，79歲，2018年3月診斷為前列腺癌，多發骨轉移，Gleason 5+4=9分，激素敏感性前列腺癌階段ADT+比卡魯胺治療，2019年7月診斷mCRPC，醋酸阿比特龍(1 000 mg，1次/d)治療12個月后耐藥，恩雜魯胺(160 mg 1次/d)聯合多西他賽(75 mg/m2，每3周1次)化療2個療程后進展?；€PSA 9.939 μg/L, 睪酮0.0 μg/L，疼痛評分2分。

病例3，男，69歲，2013年診斷為前列腺癌，腹主動脈、髂血管旁淋巴結轉移，Gleason 3+4=7分，行ADT+比卡魯胺+三維適行放療(80 Gy)治療，2017年1月診斷mCRPC，氟他胺片(800 mg，3次/d)治療4月、醋酸阿比特龍(1 000 mg，1次/d)治療8月、多西他賽(75 mg/m2，每3周1次)化療4個療程后耐藥?；€PSA 13.31 μg/L，睪酮0.0 μg/L，疼痛評分2分。

病例4，男，82歲，2019年診斷為前列腺癌多發骨轉移，行根治手術，Gleason 4+3=7分，2020年12月診斷mCRPC，醋酸阿比特龍治療(1 000 mg，1次/d)6個月后耐藥?；€PSA 36.0 μg/L，睪酮1.81 μg/L，疼痛評分1分。

1.3 治療經過

入組的受試者持續進行去勢治療，同時給予2個周期BAT治療后，序貫2個周期恩雜魯胺聯合PD-1抑制劑治療。BAT治療：入組患者肌內注射十一酸睪酮注射液400 mg(規格50 mg/支，28 d為1周期，浙江仙琚制藥股份有限公司)；用藥前和用藥后第3、7、14、21、28天抽血查血睪酮及PSA，了解體內睪酮及PSA水平變化趨勢；用藥28 d后復查其他實驗室指標，進行生活質量評估和不良反應評估。序貫免疫檢查點抑制劑治療：PD-1抑制劑特瑞普利單抗注射液(80 mg/瓶，上海君實生物醫藥科技股份有限公司)每3周靜脈注射240 mg為1個周期。

1.4 療效及安全性

4例患者完成了整個周期的治療，患者治療效果呈現較大的異質性(圖1)。病例1的PSA從24.0 μg/L降至0.47 μg/L，睪酮從0.18 μg/L升至2.62 μg/L，病例2的PSA從9.9 μg/L升至168.5 μg/L，睪酮從0.00 μg/L升至2.85 μg/L，病例3的PSA從13.31 μg/L升至39.3 μg/L，睪酮從0.00 μg/L升至2.54 μg/L，病例4的PSA從36.0 μg/L升至350.2 μg/L，睪酮從1.81 μg/L升至3.85 μg/L，除了1名患者呈現明顯的PSA緩解，其余3名患者的PSA水平總體仍然維持較高水平。4例患者均未見不良反應。后續持續隨訪中病例1繼續使用PD-1單抗治療(中位無進展生存期10個月)， 2名此前對恩雜魯胺耐藥的患者在接受整個周期的治療后繼續接受恩雜魯胺治療，再次出現PSA的下降(病例2再次予恩雜魯胺治療PSA從506.0 μg/L降至168.536 μg/L；病例3再予恩雜魯胺治療PSA從62.3 μg/L降至24.2 μg/L)， 表明患者重新對恩雜魯胺敏感。

2 討論

BAT治療理念與目前主流的ADT理論相悖，因此需要進一步完善相關的循證醫學證據，消除使用雄激素促進前列腺癌進展的擔憂，這種治療方法才能更合理地應用于臨床。

前列腺癌BAT在臨床試驗中取得了重大突破，它不僅可降低前列腺特異性抗原，而且可修復前列腺癌內分泌藥物治療的敏感性。2015年，Michael等[5]發表了首個BAT治療前列腺癌的隊列研究，發現PSA有效率和影像學反應率高達50%，盡管所有患者最終均發生PSA進展，但是所有接受BAT的患者再次接受ADT后PSA均下降。而后，該團隊在2016年繼續開展的關于BAT的首個Ⅱ期臨床研究(BATMAN研究)[6]，發現29例ADT治療6個月后的激素敏感性前列腺癌患者接受了BAT，17例治療18個月后PSA<4 μg/L，在有RECIST(response evaluation criteria in solid tumours)評估病灶的10例患者中，BAT治療后4例完全緩解，4例部分緩解，3例RECIST標準進展，3例骨掃描不確定性進展的患者在接受BAT治療后再次接受ADT治療，患者生活質量得到明顯提高。2018年，Treply等[7]進行的Ⅱ期臨床試驗中對使用恩雜魯胺治療失敗的30例CRPC患者進行研究，其中9例PSA下降50%，完成BAT治療后再次使用恩雜魯胺治療，21例中15例PSA下降>50%，BAT治療期間3例患者出現高血壓不良反應。2021年，Sena等[8]開展的單中心開放標簽Ⅱ期多隊列試驗，29名 CRPC 患者接受了BAT，其中4例PSA下降50%，完成BAT后再次使用醋酸阿比特龍或恩雜魯胺的18名患者中，17例PSA下降>50%，15例PSA甚至下降>90%。2021年，Denmeade等[9]開展的Ⅱ期隨機對照試驗對比了BAT和恩雜魯胺治療無癥狀mCRPC，兩組患者的PFS均為5.7個月，PSA下降50%的表現BAT組優于恩雜魯胺組(28.2%vs.25.3%)， 再進行交叉治療后，BAT序貫恩雜魯胺組相比于恩雜魯胺序貫BAT組，PSA下降50%的表現、PFS、OS均更有優勢，且BAT不良反應僅為1～2級，生活質量也更高。

a, base line; b, 3 days after the first course of treatment; c, 7 days after the first course of treatment; d, 14 days after the first course of treatment; e, the second course of treatment; f, 3 days after the second course of treatment; g, 7 days after the second course of treatment; h, 14 days after the second course of treatment; i, the third course of treatment; j, the fourth course of treatment; k, end of the trial. A, case 1; B, case 2; C, case 3; D, case 4.圖1 4例患者治療后PSA和睪酮變化Figure 1 Changes in PSA and testosterone after treatment in 4 patients enrolled in the study

基于以上國外相關研究結果，本課題組于2020年8月開展了轉移性去勢抵抗性前列腺癌雙極雄激素治療序貫免疫檢查點抑制劑治療研究，截至目前已招募完成4例轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，以觀察療效和安全性。4例患者中只有1例療效滿意，另外3例未達到研究預期，回顧本研究存在一定局限性，雙極雄激素療法提倡的是雄激素水平驟升驟降從而實現快速交替，前期研究使用的注射用十一酸睪酮患者睪酮水平的峰值未達到超生理劑量水平，且睪酮水平在預定期限內并沒有達到滿意的驟降效果，因此，在沒有持續ADT、新型內分泌以及化療的輔助治療前提下，持續兩個周期的高雄激素水平無疑對于患者的PSA進展甚至臨床進展具有潛在的威脅。

2021年Markowski 等[10]開展的多隊列開放性Ⅱ期臨床試驗(RESTORE研究)，納入了59例mCRPC患者(醋酸阿比特龍治療失敗后29例；恩雜魯胺治療失敗后30例)接受BAT單一療法后再次應用新型內分泌治療，發現醋酸阿比特龍組的PSA50反應率為17%，雙極雄激素失敗后再次使用醋酸阿比特龍PSA50反應率為16%，而反觀恩雜魯胺組，雙極雄激素的PSA50反應率為30%，雙極雄激素失敗后再次使用恩雜魯胺PSA50反應率為68%，值得一提的是，在恩雜魯胺組有9名患者雖然對雙極雄激素治療無反應，但是再次使用恩雜魯胺后全部有反應。本研究后續隨訪觀察到2名此前對恩雜魯胺耐藥的患者在完成整個治療周期后再次行恩雜魯胺治療，可出現PSA的下降，與RESTORE研究的結果具有相似性。

綜上所述，BAT對于mCRPC患者有一定治療效果，尤其可以恢復腫瘤對恩雜魯胺的敏感性；免疫檢查點抑制劑可能對BAT和恩雜魯胺治療后的前列腺癌患者具有治療潛力；相比國際研究使用的丙酸睪酮，國內臨床試驗使用的十一酸睪酮體內代謝清除速率較慢，400 mg/周期的臨床使用劑量難以達到雄激素驟升驟降效果。后續雙極雄激素治療序貫免疫檢查點抑制劑聯合恩雜魯胺，對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的安全性和有效性值得進一步探索。