乳頭狀腎細胞癌的臨床病理特征和預后分析

博爾術，洪 鵬，張 宇，鄧紹暉，葛力源，陸 敏，李 楠，馬潞林，張樹棟△

(北京大學第三醫院1. 泌尿外科， 2. 病理科， 3. 臨床流行病學研究中心， 北京 100191)

腎細胞癌是全球第13位最常見的惡性腫瘤，其發病率呈上升趨勢[1-3]。乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)是第二常見的腎癌病理亞型，國外文獻報道其占腎癌的10%～15%[4]。根據腫瘤細胞的排列層次和細胞核分級，pRCC被分為1型和2型。有文獻顯示，病理分型為2型、行根治性腎切除術和pT分期較高的患者組織學惡性程度更高[4-5]。但目前國內文獻對于上述惡性程度較高的pRCC鮮有針對性的預后分析。

本研究回顧性分析了北京大學第三醫院泌尿外科2012年5月至2021年5月診治的114例pRCC的病例資料，并從病理分型、pT分期、手術方式的角度對患者的臨床特點進行分析，從而探討其臨床病理特征，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的研究對象為2012年5月至2021年5月于北京大學第三醫院泌尿外科進行手術治療的114例pRCC患者，數據來源為北京大學第三醫院泌尿外科臨床數據隨訪資料庫。其中所有患者均接受腎部分切除術或根治性腎切除術且術后病理診斷為pRCC，排除嗜酸細胞和透明細胞乳頭狀腎細胞癌。提取性別、年齡、pT分期、核分級及有無淋巴結轉移、腎上腺轉移、脈管癌栓等臨床病理特征相關數據，其中pT分期參照2017年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期標準，核分級以2016年世界衛生組織/國際泌尿病理學會(World Health Organization / International Society of Urological Pathology，WHO/ISUP)分級系統為標準。

1.2 隨訪

記錄病例的臨床隨訪資料、術后輔助治療方式、是否存在腫瘤復發和遠處轉移。采用無進展生存期作為預后評價指標，即以患者接受治療作為起點，以觀察到疾病進展或者發生因任何原因的死亡作為終點。對于死亡前就已經失訪的患者，將末次隨訪時間作為終點。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件處理數據。計量資料用均數±標準差表示，分類變量用數量及百分比表示。二分類變量組間比較采用精確Fisher檢驗，多分類變量組間比較采用似然比檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并通過log-rank檢驗分析患者臨床病理特征與生存時間的關系，使用Cox比例風險回歸模型分析影響患者無進展生存率的因素。P<0.05為差異具有統計學意義，單因素分析中P<0.2的變量納入多因素分析。

2 結果

2.1 總體特征

本研究共納入114例患者，占同期本中心全部腎癌患者的6.8%，有30例(26.3%)在確診時即已發生轉移。其中男性91例(79.8%)，女性23例(20.2%)，患者平均年齡(57.3±12.6)歲，平均體重指數(body mass index，BMI)(25.1±3.1) kg/m2，腫瘤平均最大徑(5.5±3.6) cm，詳見表1。隨訪時間為1～105個月，中位隨訪時間為22個月，死亡11例，存活103例。3年無進展生存率為95.6%，5年無進展生存率為91.2%。

表1 114例pRCC患者的基本臨床病理特征Table 1 Clinicopathological features of 114 pRCC patients

2.2 1型與2型pRCC臨床病理特征比較

本組患者中，1型pRCC共42例，2型pRCC共72例，兩者臨床病理特征比較見表2。1型和2型pRCC患者在年齡(P=0.046)、BMI(P=0.008)、手術方式(P=0.001)、腫瘤最大徑(P<0.001)、有無脈管癌栓(P<0.001)、有無淋巴結轉移(P<0.001)、pT分期(P<0.001)和核分級(P<0.001)方面差異有統計學意義。1型和2型pRCC的3年無進展生存率分別為100%和69.4%，1型顯著優于2型，差異有統計學意義(P=0.003，圖1)。

2.3 2型pRCC患者預后及其影響因素

影響2型pRCC患者預后的單因素和多因素分析結果見表3。單因素分析結果顯示，pT分期、脈管癌栓和淋巴結轉移與2型pRCC患者的預后緊密相關；多因素分析顯示，脈管癌栓為2型pRCC無進展生存率的獨立預后因素。有無脈管癌栓的2型pRCC患者無進展生存曲線見圖2。

2.4 行根治性腎切除術的pRCC患者的預后及其影響因素

腎部分切除術和根治性腎切除術的pRCC患者無進展生存曲線(圖3)提示，根治性腎切除術患者的無進展生存率低于腎部分切除術患者(P=0.004)。單因素分析結果顯示，pT分期、脈管癌栓和淋巴結轉移是根治性腎切除術后pRCC患者預后的顯著影響因素；多因素分析表明，脈管癌栓是根治性腎切除術后患者無進展生存率的獨立預后因素(表4)。

圖1 1型和2型pRCC患者術后無進展生存曲線Figure 1 Progression-free survival curves in patients with type 1 and type 2 pRCC after surgery

圖2 有無脈管癌栓的2型pRCC患者無進展生存曲線Figure 2 Progression-free survival curves in patients with type 2 pRCC with and without vascular cancer embolism

圖3 腎部分切除術和根治性腎切除術的pRCC患者無進展生存曲線Figure 3 Progression-free survival curves in pRCC patients undergoing partial nephrectomy and radical nephrectomy

表2 1型和2型pRCC患者的臨床病理特征比較Table 2 Comparison of the clinicopathological features of type 1 and type 2 pRCC

2.5 高pT分期(T3～4)pRCC患者預后影響因素

單因素分析發現，性別、BMI、腫瘤位置、手術方式、核分級、有無脈管癌栓、是否淋巴結轉移、是否腎上腺轉移均不是高pT分期pRCC患者預后的顯著影響因素(表5)。

3 討論

pRCC是原發于腎小管上皮的惡性腫瘤，由Mancilla-Jimenez等[6]在1976年首次報道。本組pRCC病例約占同期本中心全部腎癌病例的6.8%，與文獻報道的10%～15%[4]存在差距。雖然pRCC的2個主要形態變異最早在1986年Thoenes等[7]的腎腫瘤分類中即被描述，但直到1997年Delahunt等[8]才根據形態學和免疫組織化學特征將pRCC分為2個亞型：1型pRCC的乳頭被單層或雙層小細胞所覆蓋，胞漿稀薄，細胞核小且呈卵圓形，核仁不明顯；2型pRCC有大量嗜酸性胞漿，核呈假分層或不規則分層，細胞通常有大的球形核，核仁突出。國外研究報道，pRCC在男性中發病率更高，男女比例可達1.5 ∶1～2 ∶1[2, 9]；本組患者男性占79.8%，男女比例接近3.95 ∶1。一項針對242例中國pRCC患者的多中心回顧性研究顯示，2型患者更為多見(1型和2型比例約為1 ∶1.95)[10]，與本研究近似(1型和2型比例約為1 ∶1.71)，但國外的研究卻提示1型比2型更為常見，二者比例接近3 ∶1[11]。國內外1型和2型pRCC發病率的差異需要更大樣本量的研究以進一步驗證。

國內有研究報道，pRCC患者的發病年齡為53～57歲，腫瘤最大徑在5.2～5.6 cm[12-13]。本組平均發病年齡(57.3±12.6)歲，腫瘤平均最大徑(5.5±3.6) cm，與上述研究接近。由于pRCC的臨床癥狀并無特異性，大多數pRCC患者是在體檢中發現，本組患者經體檢發現的pRCC占全部患者的68.4%，其余患者則表現為腰痛(14.9%)和血尿(16.7%)。

國內外多項研究對1型和2型pRCC的臨床病理特征和預后因素進行了總結分析，但目前的結論仍存在一定的爭論。一項國內研究顯示，與1型pRCC相比，2型pRCC腫瘤最大徑更長(P<0.001)，此外，2型pRCC可能有更晚期的腫瘤分期(P<0.001)和更高的 WHO/ISUP分級(P<0.001)[10]。一項韓國的研究發現，2型pRCC患者的發病年齡比1型更高，且差異有統計學意義，同時2型pRCC患者的腫瘤分級更高，但兩者在性別、BMI等方面的差異并不具有統計學意義[14]。Pan等[15]的研究納入了102例pRCC患者，單因素分析提示，病理亞型、臨床癥狀、TNM分期、WHO/ISUP分級和手術方式均會影響pRCC患者的預后，進一步的多因素分析提示TNM分期是pRCC預后的獨立危險因素。Sakov等[16]對395例pRCC患者進行回顧性研究，得出臨床癥狀、有無脈管癌栓、TNM分期、Fuhrman分級、pRCC分型均與患者的預后有關，且與pRCC分型相比，Fuhrman分級與預后的相關性更強。

表3 2型pRCC患者預后相關的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multifactorial analysis of the prognosis associated with type 2 pRCC patients

表4 根治性腎切除術后pRCC患者預后的單因素和多因素分析Table 4 Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of patients with pRCC after radical nephrectomy

表5 高pT分期pRCC患者預后的單因素分析Table 5 Univariate analysis of prognosis in pRCC patients with high pT stage

本研究結果顯示，1型和2型pRCC患者在年齡(P=0.046)、BMI(P=0.008)、手術方式(P=0.001)、腫瘤最大徑(P<0.001)、有無脈管癌栓(P<0.001)、有無淋巴結轉移(P<0.001)、pT分期(P<0.001)和核分級(P<0.001)方面差異均有統計學意義，其中部分結果與既往研究相似，但本組不同分型pRCC患者間年齡存在顯著差異的結果與既往研究不同，需進一步增加樣本量進行驗證。結合現有文獻報道，相較于1型pRCC，2型pRCC與脈管癌栓、較高的核分級、較高的TNM分期的相關性更大。

既往研究表明，1型和2型pRCC患者的1年無進展生存率分別為98.8%和91.9%，5年無進展生存率分別為95.5%和81.3%[10]；Ku等[17]對70例pRCC患者的回顧性研究顯示，1型和2型pRCC患者的3年無進展生存率分別為96.4%和62.7%。本組1型和2型pRCC患者的3年無進展生存率分別為100%和69.4%，與上述文獻一致，均表明2型pRCC的預后更差。因此，我們進一步對2型pRCC患者預后影響因素進行了分析，單因素分析顯示pT分期和脈管癌栓與2型pRCC患者的預后緊密相關，多因素分析顯示脈管癌栓為影響2型pRCC無進展生存率的獨立因素。

手術方式也是影響pRCC患者預后的重要因素。目前的研究認為，對于不適合進行腎部分切除的T1a期、T1b期及T2期腎細胞癌，根治性腎切除術是其首選治療方式，而腎部分切除術僅適用于部分T1a期腎細胞癌[18]。Fernandes等[19]的研究也認為，對于T1期pRCC應盡可能行腎部分切除術，而T2期則應行根治性腎切除術。2型pRCC相比于1型pRCC的T分期更高，腫瘤分級更高，且更具有侵襲性，因此，2型pRCC患者行根治性腎切除術的可能性更大，這可能會對預后影響因素分析中手術方式和分型的關系造成偏倚。本研究結果表明，手術方式對于pRCC患者的預后具有影響(P=0.004)，但隨后對2型pRCC患者的多因素分析結果表明，手術方式不是其獨立預后因素(P=0.100)，這與Hong等[10]對242例pRCC患者的分析結果一致。同時，多因素分析還提示，在根治性腎切除術患者中，pRCC類型對預后無顯著影響。因此，對于T1a期的2型pRCC患者，腎部分切除術仍是更好的選擇。

對嚴重程度較高的pRCC患者(pT分期高、行根治性腎切除術)的分層分析提示，對行根治性腎切除術的pRCC患者，單因素分析顯示pT分期、脈管癌栓和淋巴結轉移是預后的影響因素，而多因素分析顯示只有脈管癌栓是影響其預后的獨立危險因素；對pT分期較高的pRCC患者(T3/T4期)的單因素和多因素回歸分析沒有發現影響預后的獨立危險因素。

此外，Begg等[20]發現，在患者數量更多的醫院和由經驗豐富的外科醫生進行手術會使術后并發癥明顯減少，但本研究納入的病例均為同一醫院的具有豐富經驗的外科醫生所執行的手術，基本可以忽略術者對預后的影響。本文仍存在一定的局限性，比如回顧性研究造成的偏倚和隨訪時間相對較短等，還有待于增加樣本量并延長隨訪時間以進一步驗證結論。

綜上，本研究對pRCC患者的臨床病理資料進行回顧性分析發現，1型和2型pRCC患者在年齡、BMI、手術方式、腫瘤最大徑、有無脈管癌栓、有無淋巴結轉移、pT分期和核分級方面存在明顯差異，脈管癌栓是2型pRCC患者和高pT分期患者的獨立預后因素。