代謝綜合征與腎透明細胞癌患者預后的相關性

左美妮，杜依青，于路平，戴 翔，徐 濤

(北京大學人民醫院泌尿外科， 北京 10044)

全球每年超過40萬人罹患腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)， 確診患者的平均年齡約為60歲，確診的男性人數是女性的兩倍[1]。透明細胞RCC(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是RCC最常見組織學亞型，約占RCC的80%[2-3]。ccRCC預后差，盡管早期可行手術和消融治療，仍有1/3的患者發生轉移[4]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是一組代謝紊亂癥候群，包括血脂異常、高血壓、胰島素抵抗以及肥胖等，是心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的危險因素[5]。隨著經濟水平的增長，MetS的全球發病率越來越高[5]。近年，我國一項納入31個省份130 018例患者的流行病學研究發現，20歲以上的中國居民MetS的標準患病率為31.1%；女性患病率(32.3%)較男性(30.0%)更高；75歲以上MetS的患病率最高，為44.2%；北部地區患病率(35.9%)高于南部地區(27.4%)[6-7]。MetS還與腫瘤的發生和發展有著密切關系，包括乳腺癌[8]、結直腸癌[9]、子宮內膜癌[10]，以及RCC[11]等。在合并MetS的人群中，腫瘤復發率以及患者的病死率更高[12]。Bulut等[11]發現RCC患者普遍存在MetS [優勢比(odds ratio，OR)=4.35，95%CI：2.62～7.21][11]。盡管RCC的病因尚未完全明確，吸煙、飲酒、肥胖以及高血壓被認為是其危險因素[11]。MetS組分中的肥胖和高血壓被認為是腎癌的確定病因之一[5]。然而，既往關于MetS對RCC預后的影響存在爭議，研究認為MetS與RCC的不良預后相關[13-15]。Kriegmair等[15]發現，MetS是RCC患者預后的不利因素，局限性RCC合并MetS無進展生存期(progression-free survival，PFS)更短。Luzzago等[13]發現，MetS與RCC腎部分切除圍手術期不良反應相關，如心血管事件、輸血反應以及呼吸道并發癥等。Zhang等[14]發現，MetS可導致合并慢性腎病的RCC患者術后腎功能進一步下降。然而，另有研究卻認為MetS是RCC患者預后的保護因素，即合并MetS的RCC患者預后更佳[16-17]。Eskelinen等[17]發現由于患MetS的患者會更頻繁的接觸醫生，早期發現腎癌的概率會較高，因此，合并MetS(尤其是患有高血壓)的RCC患者預后較未合并MetS的患者會更好。Liu 等[16]發現，MetS與局限性ccRCC患者的CSS相關，合并MetS較未合并MetS的患者預后更好，經多因素分析認為MetS是局限性ccRCC預后的獨立預測因素。本研究旨在在ccRCC手術后患者中，探討MetS及其各組分對ccRCC預后的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2009年1月—2014年11月于北京大學人民醫院行根治性腎切除術或部分腎切除術患者的病例資料進行回顧性分析。納入標準：(1)經組織病理學確診為ccRCC；(2)病史資料完整，包括術前的身高、體質量、腰圍等；(3)具備術前2周內的腹部CT報告；(4)術前無明顯體質量減輕(術前3個月內體質量減輕小于2.5 kg)；(5)既往無腎手術史、無消融治療史、無靶向治療或免疫治療史；(6)隨訪1年以上。

本研究開始前已經北京大學人民醫院倫理委員會審查批準(批件號：2018PHB212-01)。

1.2 納入變量

從病例資料中提取患者信息，包括年齡、性別、吸煙狀況、是否有臨床癥狀、腫瘤直徑、T分期、病理分級、MetS病史、肥胖、高血壓病史、糖尿病病史、甘油三酯(triglyceride，TG)， 以及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平。

腫瘤病理分級根據國際泌尿病理學會(International Society of Urological Pathology，ISUP)分級標準，腫瘤分期依據第7版美國癌癥聯合委員會TNM分期標準[18]。最初3年，所有患者每6個月隨訪一次，此后每年隨訪一次。本研究的終點為總生存期(overall survival，OS)、腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)以及PFS。隨訪時間的計算從手術日期開始，到死亡日期或末次隨訪就診日期。

MetS的診斷依據國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation，IDF)的診斷標準[19]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者一般情況

共有342例腎癌患者納入本研究，年齡58(49～68)歲， 其中男性227例(66.37%)、女性115例(33.63%)。吸煙者占33.04%(113/342)， 29.82%的患者術前存在臨床癥狀。腫瘤直徑≤4 cm的患者占62.57%。92.98%的患者為T1～T2期腎癌，7.02%患者為T3～T4期腫瘤。低級別腫瘤占89.77%，高級別腫瘤占10.23%?；颊咧形浑S訪時間為82(63～101)個月。隨訪期間58例(16.96%)患者出現死亡，其中40例(11.70%)患者死于腎癌。隨訪期間出現復發或轉移的患者為59例(17.25%)。

2.2 合并與未合并MetS的腎透明細胞癌術后患者比較

在342例ccRCC術后患者中，未合并MetS組有184例(53.80%)， 合并MetS者有158例(46.20%)?；颊咧写嬖诟剐头逝终邽?98例，高血糖患者為160例，高血壓患者為219例，高甘油三酯血癥患者為67例，低高密度脂蛋白血癥患者為246例。兩組臨床基線數據對比顯示，MetS組≥60歲的患者比例(53.80%)要高于non-MetS組(39.67%)，兩組間的差異具有統計學意義(P=0.009)。non-MetS組男性比例(79.35%)和MetS組男性比例(51.27%)均高于女性患者占比，此比例在non-MetS組要更高(P<0.001)。MetS組與non-MetS組的吸煙史、是否有臨床癥狀、腫瘤直徑、T分期以及病理分級差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 腎透明細胞癌患者基礎數據Table 1 Basic data for patients with clear cell renal cell carcinoma

2.3 單因素分析各臨床以及病理指標與腎透明細胞癌患者術后預后的相關性

單因素Cox回歸分析發現，對OS有影響的指標包括年齡(HR=1.709，95%CI：1.013～2.885，P=0.045)、性別(HR=2.075，95%CI：1.099～3.918，P=0.024)、是否有臨床癥狀(HR=2.127，95%CI：1.267～3.571，P=0.004)、腫瘤大小(HR=2.354，95%CI：1.399～3.961，P=0.001)、病理分級(HR=2.166，95%CI1.122～4.182，P=0.021)、合并MetS(HR=0.551，95%CI：0.321～0.949，P=0.031)以及肥胖(HR=0.511，95%CI：0.304～0.859，P=0.011)；對CSS有影響的指標包括是否有臨床癥狀(HR=2.142，95%CI：1.149～3.996，P=0.017)、腫瘤大小(HR=4.055，95%CI：2.062～7.975，P<0.001)、病理分級(HR=2.780，95%CI：1.323～5.840，P=0.007)、合并MetS(HR=0.460，95%CI：0.234～0.905，P=0.025)以及肥胖(HR=0.532，95%CI：0.285～0.993，P=0.048)；對PFS有影響的指標包括是否有臨床癥狀(HR=2.307，95%CI：1.381～3.853，P=0.001)、腫瘤大小(HR=3.895，95%CI：2.255～6.730，P<0.001)、病理分級(HR=2.246，95%CI：1.166～4.326，P=0.016)以及MetS(HR=0.585，95%CI：0.343～0.998；P=0.049，表2)。

表2 預測總生存期的單因素Cox回歸分析Table 2 Univariate Cox regression analyses for prediction of overall survival

Kaplan-Meier生存分析發現，合并MetS較未合并MetS的ccRCC患者術后的預后要更佳，兩組OS(P=0.029)、CSS(P=0.021)以及PFS(P=0.046)均具有統計學差異(圖1)。

2.4 腫瘤直徑的亞組分析

進一步分析MetS和ccRCC患者術后的遠期生存之間的關系發現，在腫瘤直徑≤4 cm的亞組中，對OS有影響的因素包括年齡(HR=3.129，95%CI：1.306～7.494，P=0.010)和性別(HR=2.943，95%CI：1.010～8.575，P=0.048)；在腫瘤直徑>4 cm的亞組中，對OS有影響的因素包括MetS(HR=0.377，95%CI：0.175～0.812，P=0.013，表3)。在腫瘤直徑≤4 cm的亞組中，所有納入因素均對CSS無明顯影響(P>0.05)；在腫瘤直徑>4 cm的亞組中，對CSS有影響的因素包括MetS(HR= 0.280，95%CI：0.113～0.690，P=0.006)和肥胖(HR=0.464，95%CI：0.219～0.981，P=0.044，表4)。

在腫瘤直徑≤4 cm的亞組中，所有納入因素均對PFS無明顯相關(P>0.05)；在腫瘤直徑 >4 cm的亞組中，對PFS有影響的因素包括腫瘤病理分級(HR=2.115，95%CI：1.033～4.330，P=0.041)、MetS(HR=0.332，95%CI：0.157～0.659，P=0.002)和肥胖(HR=0.445，95%CI：0.238～0.833，P=0.011，表5)。

對腫瘤直徑≤4 cm的亞組，合并MetS與未合并MetS的ccRCC患者術后OS(P=0.702)、CSS(P=0.833)以及PFS(P=0.339)差異均無統計學意義。而對腫瘤直徑>4 cm的亞組，合并MetS組的 OS(P=0.010)、CSS(P=0.003)以及PFS(P=0.001)均顯著高于未合并MetS組。上述結果表明對腫瘤直徑>4 cm的亞組，合并MetS組術后遠期生存要優于未合并MetS組(P>0.05，圖2)。

3 討論

基線特征：我國60歲以上MetS患者所占比例為58.1%[20]，本研究該比例為53.8%，說明本研究納入的MetS年齡層與我國人群流行病學數據基本相符。腎癌流行病學數據顯示，男性發病率為女性的1.5倍[21]。本研究性別基線特征與上述流行病學數據基本相符。有研究發現，MetS與腫瘤細胞的分化相關[16]。在結腸癌和前列腺癌中，MetS與更具侵襲性的腫瘤病理類型相關，而此結論在乳腺癌中尚存在爭議[16]。另有報道MetS與胃癌細胞的分化有關[16]。一項針對土耳其人群腎癌的研究顯示，合并MetS與腎癌細胞的分化以及腫瘤大小顯著相關[2]。本研究合并MetS組與未合并MetS組的病理級別以及腫瘤直徑差異均無統計學意義，其他基線特征包括吸煙狀況、是否有臨床癥狀、腫瘤T分期，在合并MetS組與未合并MetS組間差異均無統計學意義。

MetS和腎細胞癌的相關分子機制：MetS和RCC的發生和發展密切相關，其分子機制主要包括胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、肥胖和炎癥、脂肪因子、氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors，HIFs)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路[5，22]。

A, overall survival; B, cancer-specific survival; C, precurrence-free survival.圖1 代謝綜合征與RCC患者預后的相關性分析Figure 1 Correlation analysis between metabolic syndrome and prognosis of RCC patients

MetS與ccRCC術后生存：盡管MetS被公認具有促進腫瘤發生發展的作用，然而在臨床實際工作中，MetS與腫瘤預后的關系較為復雜。一項對53 816名早期乳腺癌患者的回顧性研究發現，在乳腺癌確診的10年內，肥胖對乳腺癌的局部復發無顯著影響，但與遠處轉移相關[8]。對506例子宮內膜癌的研究發現，MetS和子宮內膜癌的預后不良相關[10]。而另一項對300例結腸癌患者的回顧性研究發現，盡管MetS是結腸癌的危險因素，但是MetS和結腸癌患者的預后無明顯相關性，認為可能與患者服用的降壓和降脂藥物相關[23]。MetS和RCC的預后也存在爭議[13-17]。本研究單變量分析發現，MetS與ccRCC術后的OS、CSS和PFS的相關性差異具有統計學意義；生存分析發現合并MetS較未合并MetS的ccRCC患者術后遠期預后要更好，其原因可能和患有MetS的患者就診的概率更高，以及可能服用具有保護性的藥物(如降糖、降壓以及降脂藥物)相關。有研究報道，二甲雙胍、血管緊張素受體阻滯劑以及他汀類降脂藥物具有一定的抗腫瘤作用[9，24]。

MetS各組分與ccRCC術后生存：MetS的各組分是否和RCC預后相關一直存在爭議。Eskelinen等[17]分析了13 873例芬蘭RCC患者的預后和MetS組分之間的風險關聯，發現高血壓與RCC的生存率下降獨立相關。Parker等[25]發現，肥胖患者較體重指數正常的患者更不容易患具有侵襲性特征的腫瘤類型。然而，Kriegmair等[15]報道MetS各組分均不是RCC的獨立預后因素。本研究中高血壓、糖尿病以及血脂異常均和ccRCC術后OS、CSS以及PFS無明顯相關性。肥胖僅與ccRCC術后OS和CSS顯著相關，與PFS無明顯相關性。

腫瘤大小對MetS和ccRCC術后生存相關性的影響：RCC腫瘤的大小和患者預后相關，腫瘤直徑≤4 cm的T3a期RCC患者的OS以及CSS可能更佳[26]。在ccRCC中，腫瘤直徑被報道和轉移性RCC減瘤切除術后的OS顯著相關，腫瘤直徑≤4 cm的患者預后更佳[27]。因此，本研究選擇4 cm作為腫瘤大小的截斷值，對納入病例進一步行亞組分析。本研究對腫瘤直徑≤4 cm的患者，合并MetS與未合并MetS在腫瘤直徑≤4 cm亞組術后生存無明顯差異；而在腫瘤直徑 >4 cm的亞組，合并MetS的ccRCC患者術后OS、CSS，以及PFS均顯著高于未合并MetS的患者。本研究性別和年齡在腫瘤直徑≤4 cm 的亞組與OS相關；在腫瘤直徑>4 cm的亞組，肥胖與術后CSS以及PFS相關，病理分級與PFS相關。

表3 不同腫瘤直徑亞組分析與OSTable 3 Subgroup analysis of different tumor diameters and OS

表4 不同腫瘤直徑亞組分析與CSSTable 4 Subgroup analysis of different tumor diameters and CSS

表5 不同腫瘤直徑亞組分析與PFSTable 5 Subgroup analysis of different tumor diameters and PFS

A, overall survival for tumor diameter≤4 cm; B, overall survival for tumor diameter>4 cm; C, cancer-specific survival for tumor diameter≤4 cm; D, cancer-specific survival for tumor diameter>4 cm; E, recurrence free survival for tumor diameter≤4 cm; F, precurrence-free survival for tumor diameter>4 cm.圖2 不同腫瘤直徑亞組中代謝綜合征與RCC患者預后的相關性分析Figure 2 Correlation analysis of metabolic syndrome and prognosis of patients with RCC in different tumor diameter subgroups

本研究存在一定的局限性：首先，由于部分患者缺少詳細的用藥史等信息，本研究未能分析服用藥物對ccRCC術后生存的影響。而MetS患者的用藥可能包括具有一定抗腫瘤作用的降糖、降壓以及降脂藥物，因此，有待進一步的研究對患者的用藥情況進行分層分析；其次，由于本研究是回顧性分析，無法完全確認因果關系，尚待進一步的研究進行驗證；最后，由于數據限制，本研究未進行多因素分析，所得出的結果仍需進一步研究驗證。

綜上所述，MetS是ccRCC患者術后預后的保護因素，合并MetS較未合并MetS的ccRCC患者術后的遠期生存更佳，二者的OS，CSS以及PFS均具有統計學差異,其原因可能與合并MetS的患者較未合并MetS患者就診概率更高以及服用可能具有保護作用的降糖、降壓、降脂等藥物相關。對腫瘤直徑>4 cm的亞組，合并MetS的ccRCC術后患者OS、CSS以及PFS均要高于未合并MetS者；而對腫瘤直徑≤4 cm的亞組，未見上述差異；腫瘤直徑>4 cm的亞組，肥胖是術后CSS以及PFS的保護因素，更高級別的病理分級是術后PFS的不利因素。