飲水習慣與上尿路尿路上皮癌病理特征的相關性分析

李志華，徐純如，劉 穎，貫 華，張 萌，車新艷，唐 琦，黃燕波△，李學松△，周利群

(1. 北京大學第一醫院泌尿外科，北京大學泌尿外科研究所，國家泌尿男性生殖系腫瘤研究中心， 北京 100034； 2. 北京大學第一醫院護理部，北京 100034)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)包含腎盂癌和輸尿管癌，是較為少見的泌尿系腫瘤，約占全部尿路上皮腫瘤的5%～10%[1], 這一疾病的病因目前尚不明確。UTUC與膀胱癌(bladder cancer, BC)通常具有相似的組織學類型，兩種腫瘤常見相伴或相繼發生[2]，然而，UTUC的病理特點同膀胱癌往往具有較顯著的不同，多數UTUC在首診時即顯示肌層浸潤性和高組織學分級[3]，往往預后較差，并且即使接受了根治性手術后仍伴有較高的膀胱癌復發風險。UTUC的病理特點與其預后和膀胱癌復發率具有顯著相關性，腫瘤病理分級與分期是目前公認的最重要的影響預后的因素，腫瘤的多灶性、腫瘤位于輸尿管、膀胱癌既往史等是根治術后膀胱癌復發的重要危險因素[4]。

飲水是人每日所必需的生活行為，每日的飲水攝入量及飲水習慣與泌尿系感染、結石等諸多泌尿系統疾病的發病具有相關性[5-6]。研究表明，每日更多的飲水攝入量對吸煙人群及亞洲人群膀胱癌的發生具有保護作用，且攝入不同類型的飲料與膀胱癌的發病風險具有相關性[7-8]。然而，目前圍繞飲水習慣對UTUC的影響所開展的研究極少，UTUC病理特點是否與每日飲水量和習慣等具有關聯目前尚不明確。為了探究日常飲水習慣對UTUC患者的腫瘤病理特點有無影響，北京大學第一醫院泌尿外科開展了這一橫斷面研究，對UTUC病理特點與飲水習慣的相關性進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年8月至2021年7月在北京大學第一醫院泌尿外科收治的擬行輸尿管全長根治性切除術的患者，術后經病理明確診斷為UTUC，術前影像學檢查提示無全身遠器官轉移，未接受術前新輔助化療，年齡≥18歲。排除術后病理診斷為非UTUC、臨床資料不完整、拒絕接受調查的患者后，共計239例患者納入本研究。本試驗獲得北京大學第一醫院生物醫學研究倫理委員會批準(批準號：2021科研130)， 研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

通過填寫問卷調查的方式收集在院患者的日常飲水習慣、飲水攝入量、煙酒史、化工接觸或職業史、馬兜鈴酸藥物服用史、有無腫瘤病史或家族史、有無既往前列腺增生等尿路梗阻疾病及憋尿習慣等信息，問卷采用二分類選項“是”或“否”，當選擇“是”時，則做進一步描述，題設中飲水量的設置參考既往飲水調查相關研究[9]。同時重點對患者的腫瘤病理信息進行整理和分析，包括腫瘤的類型，病理分期，組織學分級(G)， 腫瘤位置位于腎盂/輸尿管、單發/多灶性等特點。腫瘤分級采用1973年及2004 年WHO分級標準，在描述組織學分級的同時描述該腫瘤為高/低級別尿路上皮腫瘤；腫瘤分期采用2017年《美國癌癥分期系統聯合委員會》(第8版)TNM分期標準。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS 22.0軟件進行分析。定性資料組間比較采用χ2檢驗，定量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。首先采用列聯表χ2檢驗，UTUC腫瘤病理特點作為因變量，患者年齡、性別、有無化工材料接觸史及職業史、有無放射類材料接觸及職業史、吸煙飲酒史、馬兜鈴酸藥物服用史、既往腫瘤病史及家族史、慢性腎臟病史、有無尿路梗阻或憋尿習慣及飲水習慣相關因素作為自變量，然后逐一進行初步分析，規定P<0.2作為初步篩選標準。當滿足每個單元格內預期頻數>5時，則直接使用Pearson卡方檢驗；當不滿足時則使用Fisher精確檢驗。采用二元Logistic回歸對以上篩選出的變量進行多因素回歸分析，為了更好地調整混雜因素的影響，同時將性別、年齡≥55歲、吸煙史、化工接觸史、馬兜鈴酸接觸史、家族性腫瘤相關病史等既往明確與UTUC發病或腫瘤病理特點相關因素與經初步篩選后的自變量一并納入Logistic回歸模型，該過程中對自變量的篩選基于最大似然估計的向前逐步回歸法(LR法)。對最終納入回歸模型的變量，選取Exp(B)和95%CIforExp(B)表示相應變量的OR值和其95%可信區間，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

本研究合計納入男性患者134例，女性患者105例，男、女比例為1.28 ∶1，平均年齡(68.1±9.98)歲。病程1周至10年不等，中位病程4.8個月。所有患者當中，主訴為無癥狀者53例(22.18%)、血尿170例(71.13%)、腰痛12例(5.02%)、腹痛3例(1.26%)、下尿路梗阻癥狀1例(0.42%)， 以血尿主訴入院者最為常見。既往有化工類材料(芳香類化合物等)接觸史或職業史者48例(20.08%)；明確有染料、染發劑等接觸史者53例(22.27%)， 其中女性30例(56.60%)；有放射類物質長期接觸及職業史者4例(0.67%)；明確有吸煙史者74例(30.96%)， 飲酒史者41例(17.15%)(吸煙及飲酒定義為累計超過半年以上規律吸煙、飲酒)；既往有過馬兜鈴酸類藥物服用史者61例(25.63%)；既往有其他腫瘤病史者22例(9.21%)， 明確家族成員有腫瘤病史者73例(30.54%)； 既往伴有慢性腎功能不全者17例(7.11%)；有前列腺增生等尿路梗阻病史者55例(23.01%)，日常有憋尿習慣者(≥1次/日)者35例(14.64%)。在所有納入調查的239例患者中，飲水特征分布詳見表1。

對所有納入研究的患者腫瘤病理信息進行分析，符合腫瘤G3診斷者138例；符合多灶性腫瘤診斷者39例；腫瘤病灶僅位于腎盂者107例，僅位于輸尿管者112例，腎盂和輸尿管均有腫瘤者20例。將腫瘤組織學分級G3、腫瘤多灶性、腫瘤位于腎盂、腫瘤位于輸尿管設為病例組，腫瘤組織學分級不符合G3、腫瘤單發、腫瘤不位于腎盂、腫瘤不位于輸尿管設為對照組。經列聯表法χ2檢驗篩選后可納入多因素回歸分析的變量見表2。

表1 239例上尿路尿路上皮癌患者飲水習慣分布情況Table 1 Drinking habits of 239 patients diagnosed with upper tract urothelial carcinoma

列聯表χ2分析及二元Logistic回歸分析結果顯示，有白天每小時至少飲水1次這一飲水習慣的影響在腫瘤G3與非G3患者中差異有統計學意義(31.88%vs.44.55%,χ2=4.006,P<0.01)， 而有無清晨飲水≥200 mL、吸煙史和腫瘤家族史對腫瘤G3發生的影響差異無統計學意義。飲水時機、是否夜間飲水、有無每日飲茶≥200 mL和有無每次飲水≥100 mL習慣對多灶性腫瘤發生率的影響差異也無統計學意義，而有白天每小時至少飲水1次習慣的患者相對沒有這一習慣的患者患多灶性腫瘤的風險顯著降低。飲水時機、有無每日飲茶≥200 mL、腫瘤家族史對腎盂癌發生率的影響差異無統計學意義，而有自我關注每日飲水習慣的患者相對沒有這一習慣患者患腎盂癌的風險顯著升高。飲水時機、有無白天每小時至少飲水1次、有無夜間飲水、是否每日飲茶≥200 mL和腫瘤既往史及家族史對輸尿管癌發生率的影響差異無統計學意義，而有自我關注每日飲水習慣的患者相對沒有這一習慣患者患輸尿管癌的風險顯著降低，其他納入回歸模型的變量對腫瘤病理特點發生的影響差異無統計學意義(表3)。

表2 經列聯表χ2分析篩選后可納入多因素回歸分析的變量Table 2 Factors included in the Logistic regression model after Chi-square test

3 討論

近年來上尿路尿路上皮癌的發病呈現侵襲性比例加重的趨勢[10]，受含有馬兜鈴酸類藥物被廣泛應用的影響，中國人群UTUC在發病機制、流行病學特點、腫瘤特征及預后影響因素等方面較西方人群存在顯著不同，通常具有更高的病理分級、相對較低的病理分期、女性較男性腫瘤惡性程度低等特點[11-12]。UTUC具有相對隱匿的病程和早期即出現肌層浸潤性的特點，往往預后不良，即使接受根治性手術治療的患者依舊會伴隨很高的殘存尿路上皮復發的風險[13]。不同病理特點的UTUC患者預后存在顯著差異，針對中國人群的不良預后病理特征，目前已知的獨立危險因素包括男性、腫瘤G3、非乳頭狀腫瘤、單發病灶、腫瘤原發于腎盂及術前伴有患側腎積水等[14-15]。影響UTUC根治術后膀胱復發的危險因素包括腫瘤多灶性、腫瘤位于輸尿管、既往膀胱癌病史等。既往研究表明，馬兜鈴酸成分藥物服用史、吸煙及林奇綜合征(Lynch syndrome)均可能為導致UTUC發生的危險因素[16-17]；≥55歲的男性UTUC患者具有相對更差的病理及預后特點[14,18-19]，探究預防并減少高危UTUC發生的保護性因素始終是世界范圍內討論和研究的熱點。

表3 二元Logistic回歸納入最終回歸模型的變量及其統計結果Table 3 Statistical result of Logistic regression model

飲水是每日的必需行為，但不同人群之間的飲水習慣存在較大的差別。每日的水分攝入與泌尿系統的功能直接相關，并且越來越多的證據表明飲水習慣同諸多泌尿系統疾病的發生、發展及預后存在聯系，其中飲水習慣與膀胱癌的相關性已經被廣泛探究及證實。Simon等[20]在研究中意外發現飲用咖啡會增加人群患膀胱癌的風險，Morgan等[21]在后續的研究中提出飲茶與膀胱癌的發生沒有顯著的相關性，Jensen等[22]在比較了371例膀胱癌患者及771例健康人群后提出，膀胱癌的發病風險與每日液體總攝入量和非可樂軟飲料之攝入間均存在關聯性。中國學者Bai等[7]對既往的研究進行meta分析后得出，每日更多的飲水量可能對膀胱癌具有保護作用，這一保護效應在長期吸煙者及亞洲人群當中更為顯著。關于增加飲水量減少膀胱癌發病風險的機制，一些學者提出更多的飲水間接增加排尿機會從而減少致癌因素與膀胱黏膜的接觸時間，這一猜想從側面解釋了為何前列腺增生等尿路梗阻疾病高發的老年人群中，大量飲水對膀胱癌保護效果不如年輕人顯著[23-24]。van Hensbergen等[25]在分析了飲水類型和飲水量與膀胱癌病理特點的相關性后發現，每日飲用更多乙醇及總飲水量更多的患者呈現發病年齡提前的趨勢。Wang等[26]在探究飲水對于膀胱癌發病風險的影響后得出，飲水量的增加會顯著提升膀胱癌的發病風險，而飲茶則對膀胱癌的發生具有一定保護作用。然而，關于飲水總量與膀胱癌發病風險的關聯性目前仍然存在爭議[27]。盡管上尿路尿路上皮癌與膀胱癌通常具有相似的組織學特點，兩者的分子和臨床特征卻大不相同[28]。目前有關飲水習慣與上尿路尿路上皮癌腫瘤特點相關性的研究極少，因此我們開展了這項關于飲水習慣與尿路上皮癌患者腫瘤病理特點之間關系的研究，有助于更好地理解不同的飲水習慣對UTUC患者會帶來哪些影響。

為了更加全面地分析不同飲水習慣對腫瘤病理特點的相關性，我們將每日飲水頻次、日常主要飲水類型、飲水量、飲水時機及不同類型飲料的日常攝入水平等因素都進行了調查，同時還納入了包括是否自我關注每日飲水量及是否會主動多飲水等主觀性變量，問卷采用二分類選項便于志愿者更好地理解和做出選擇。

在我們的研究中，白天每小時至少飲水1次與腫瘤G3的發病具有顯著的正相關性，而白天每小時至少飲水1次和每次飲水≥100 mL與多灶性腫瘤的發生具有顯著的負相關性。同時自我關注每日飲水這一習慣與腎盂腫瘤的發生具有顯著的正相關性，而與輸尿管腫瘤的發生具有顯著的負相關性，其他納入研究的變量與UTUC的分布與分級沒有顯著的關聯性。由于既往尚無相關的基礎研究，我們初步猜想，飲水頻次的提升和飲水量的增多導致尿液產生增多所帶來的沖洗作用可能會增加致病因素對于尿路上皮的刺激，從而提高了高級別腫瘤的發病風險，但這種沖刷作用同時可能降低腫瘤播散的風險，從而減少了多灶性腫瘤的發病風險。同時自我關注每日飲水的增加導致尿液產生的增多，增加腎盂壓力的同時增加了代謝廢物與腎盂尿路上皮的接觸機會，從而提高了腎盂癌的發病風險，但對輸尿管沒有壓力影響，且長期持久的尿液沖洗反而降低了輸尿管癌的發病風險。然而，對于以上飲水習慣是否能夠改善UTUC患者預后及其機制，仍需更高級別的試驗進一步加以驗證。

本研究中，有無每日飲茶≥200 mL習慣對輸尿管癌的發病風險在單因素分析結果方面差異有統計學意義，且被納入Logistic模型，但差異無統計學意義。分析可能與本研究中有每日飲茶≥200 mL習慣的患者分布不均有關，有待于擴大樣本量進一步分析這一飲水習慣對于輸尿管癌發病風險的影響。

我們的研究存在以下不足：(1)采用問卷的方式對患者進行調查，因回憶偏差帶來的信息偏倚可能導致其調查結果不能反映真實的飲水習慣，必要時可采用募集患者進行集中監測的方法加以改進；(2)該試驗屬于單中心橫斷面研究，證據等級不高，納入的樣本量有待進一步擴大，對于飲水習慣和UTUC腫瘤病理特點的相關性解讀是否具有普遍的代表性仍有待驗證，且該研究的結論不足以確定飲水習慣與UTUC腫瘤特點兩者之間的因果關系。

綜上所述，有白天每小時至少飲水1次、每次飲水≥100 mL、自我關注每日飲水等飲水習慣分別與UTUC病理特點如腫瘤G3、腫瘤多灶性及腫瘤位于腎盂或輸尿管存在顯著相關性。有關這一結論仍需后續更高證據等級的試驗加以驗證。