血管性癡呆疾病與非疾病危險因素及發病機制研究進展

曾逸笛，鄭彩杏，賴麗娜，何倩,c，周小青

(湖南中醫藥大學a.中醫診斷學湖南省中醫診斷研究所，b.中醫學院，c.醫學院，長沙 410208)

血管性癡呆(vascular dementia，VD)指一種由腦血管疾病引起的或與之相關的獲得性慢性進行性智力障礙綜合征，主要分為腦梗死性癡呆、小血管性癡呆、低氧低灌注性癡呆、出血性癡呆等，其臨床表現主要為智能障礙，包括認知能力、記憶力、判斷思維能力、計算能力和社會生活能力等的下降，并伴有情緒和性格的變化[1]。VD是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆，隨著社會經濟、文化及醫療條件等的進步，我國人口老齡化趨勢越來越明顯，老年人是腦血管病的高發人群，該人群的VD發病率相對較高，嚴重威脅老年人的健康和生活質量，給患者的家庭和社會造成嚴重的經濟負擔。有資料顯示，VD是唯一可以預防和治療的癡呆，如果及早治療，可能逆轉病情[2-3]。因此，研究VD的危險因素及發病機制，尋找早期的有效防治措施具有十分重要的意義。雖然目前相關研究較多，但研究方向不一，現就VD危險因素與發病機制的研究進展予以綜述，尤其對臨床疾病之外的日?？煞揽匾蛩剡M行總結，力圖從“治未病”角度盡可能地進行早期干預；并進一步探討其分子機制和遺傳機制，從神經元、膠質細胞、腦血管角度進行總結，以期進一步闡明VD病因的相關危險因素，促進VD的預防和臨床治療。

1 VD相關危險因素

VD相關危險因素可分為疾病因素和非疾病因素。由于病理機制存在交叉，兩者的深層聯系可能重疊。在VD的防治過程中，綜合考慮疾病與非疾病因素很重要，其中有些因素是可以治療和治愈的，且其對非干預因素的評價也非常重要。研究發現，VD的相關危險因素包含某些疾病因素與非疾病因素，疾病因素包括腦血管疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、慢性牙周炎、2型糖尿病、睡眠呼吸障礙等；非疾病因素則包括基因、肥胖、體育活動等[1,3-5]?？梢?，VD的相關危險因素涉及日常生活、臨床疾病的各方面，故應重視VD的日常宣教與早期鑒別，提高首診科室醫師識別VD的能力和意識。

1.1各系統疾病因素

1.1.1腦血管疾病 VD的首要疾病類危險因素主要為腦血管疾病，在這一過程中，VD與多種觸發機制有關，尤其是脂質，其在許多病理過程中起重要作用[1,4-5]。研究表明，75歲以上患者基底節出血后VD的發生率較高，這可能與老年患者血流動力學調節能力和中樞神經系統功能障礙有關[3,6]。同時，長期高血壓也是腦血管疾病高發人群的高危因素。高血壓可促進VD的主要病理生理改變，引起腦血管硬化，直接影響大腦小動脈，如基底動脈的穿支動脈和鄰近基底動脈的中央支，易導致小動脈透明性脂肪變性，微動脈瘤或微梗死的形成導致腦血流動力學改變，進一步導致局部腦組織缺血缺氧，神經細胞丟失，最終導致VD[3]。上述患者常因腦血管疾病相關因素就醫，而臨床醫師可能忽略后續VD發病的可能性，因此，臨床應重視針對高發人群的腦血管疾病知識宣講，同時應重視此類人群VD發病的可能性，并做到充分預防、及時干預。

1.1.2炎癥性疾病 持續的炎癥反應和腦內小膠質細胞/巨噬細胞過度趨化也可能加速VD的進展[7]。在受損環境中，巨噬細胞等免疫細胞被激活，分泌大量活性氧和炎癥介質，如白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和一氧化氮，促進中樞神經系統的炎癥反應，加速神經細胞的死亡，導致VD癥狀出現[4]。另外，VD的許多危險因素與炎癥引起的氧化應激增加有關[1,8-9]?？梢?，在具備相似基礎疾病的同年齡層次人群中，預防炎癥的發生發展也是干預VD發生發展的重要環節，未來還需要繼續梳理不同炎癥類型對VD發生發展的影響。

1.1.3自身免疫性疾病 自身免疫性疾病與癡呆(包括VD)相關，如系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征，其促進VD的機制包括血腦屏障滲漏形成、炎癥細胞進一步浸潤等。流行病學證據表明，抗磷脂綜合征可誘發腦卒中復發[10]。此外，抗磷脂綜合征還可能通過非缺血性機制導致VD，包括抗體通過血腦屏障直接與腦組織相互作用。相關分析研究顯示，類風濕關節炎患者的VD等癡呆總體患病風險是非類風濕關節炎人群的1.61倍[7]。除傳統的血管危險因素外，VD的預防還必須考慮系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、類風濕關節炎等因素，且以上原因通?？梢钥刂芠7,11]。系統性自身免疫性疾病的發病機制復雜、發病原因尚不明確，因此自身免疫性疾病與VD發生發展的相關性亟待進一步深入研究，并可能推動該類疾病自身發病機制、原因的研究。

1.1.4慢性牙周炎 慢性牙周炎是易被忽略的VD危險因素。一項對慢性牙周炎受試者在確診1年后持續隨訪10年的回顧性隊列研究顯示，與非慢性牙周炎患者相比，慢性牙周炎患者的VD患病風險顯著升高[12-13]。與無慢性牙周炎且定期進行專業口腔護理的參與者相比，慢性牙周炎患者VD風險效應的增加更明顯[9]?？梢?，早期鑒別、早期診斷VD可能具有多學科交叉、多科室協作的特點。

1.1.52型糖尿病 2型糖尿病也是VD的重要危險因素[10-11]。VD是生活條件欠佳老年2型糖尿病患者的常見病，而血管機制是2型糖尿病患者認知能力下降的基礎。2型糖尿病患者進展為癡呆(如VD)的概率是非2型糖尿病人群的1.5～2倍[14]。研究證實，隨著糖尿病病程的延長，持續性高血糖導致的神經系統并發癥的發生風險增加[15]。因此，提高臨床對2型糖尿病人群VD的鑒別和認識十分重要。

1.1.6睡眠呼吸暫停 生活中常見以鼾聲為主訴的睡眠呼吸暫停是一種與VD相關的主要睡眠障礙，患者睡眠時經常發生呼吸中斷，并可能導致間歇性缺氧。近年發現，睡眠呼吸暫停(尤其是不受控制的中重度睡眠呼吸暫停)與VD密切相關[9]。一項涉及503例無腦血管基礎疾病的睡眠呼吸暫?；颊叩拇笮脱芯匡@示，睡眠呼吸暫?？赡苁瞧べ|下缺血性VD(VD的一種類型)的危險因素，適當治療睡眠呼吸暫?？梢匝泳徠べ|下缺血性VD等皮質下缺血性血管病的進展[16]。越來越多的證據表明，睡眠呼吸障礙可能是VD的獨立危險因素，因此睡眠呼吸障礙已成為預防VD的重要靶區[14-15]，尤其在臨床表現易被患者忽視且就診延遲的前提下，其臨床治療的全面性顯得尤為重要。

1.1.7子癇和流產 子癇前期病史也與VD的風險增加有關，而心血管疾病、高血壓和糖尿病不太可能實質上介導這種關聯，表明子癇前期和VD可能有共同的潛在機制或易感途徑[10]，且王宇等[17]的研究也支持以上假設?；诖?，詢問子癇前期病史可以幫助確定需要進行VD早期癥狀篩查的人群，以便進行早期臨床干預。反復流產史會加速或加重老年人群因VD導致的認知障礙[18-19]。因此，流產病史有助于確定需進行VD早期癥狀篩查的人群，且需要婦產科等科室的密切協作。

綜上所述，在條件允許的情況下，應將可能預防各類認知障礙的因素均列入預防VD的優先事項中。近期部分研究也強調了感覺剝奪和社會隔離在VD發展中的作用，故可適當考慮上述兩項因素[20]。

1.2可控的非疾病因素

1.2.1基因 在VD的非臨床疾病危險因素中，基因是首要因素。一些研究強調了基因在VD發病機制中的作用[21-22]。有關VD的新假說強調了血腦屏障功能障礙的作用，推測某些位點基因的多態性通過影響血腦屏障的通透性或其他潛在因素增加VD的發病風險，如采用分層分析法進行的病例對照研究表明，單倍型GC+CC和rs893051的血脂異常與VD的高風險相關[23]，rs893051a單核苷酸多態性與VD的發生有顯著相關性，且存在基因劑量效應[12]；另一項多因素Logistic回歸分析揭示了載脂蛋白E和微管相關蛋白tau等位基因在南印度人群VD風險中的作用，結果顯示，載脂蛋白E基因位點存在影響癡呆的相關變異，包括VD[22]。由于遺傳危險因素的不可變性，其對疾病預測具有重要的評價意義，可在獲取目標人群的基因信息后進行早期篩查。

1.2.2肥胖 人體內的循環血液量約5 L，而體內脂肪含量增加易引發腦供血不足、腦缺血，從而增加記憶力喪失的可能性。此外，肥胖者的脂肪因子水平通常更高，或擁有更多釋放細胞因子的脂肪細胞，這些細胞與腦白質減少、神經元功能減退、腦血管供血減少有關，可導致腦萎縮形成，正常腦功能喪失。激素和脂肪因子介導的內分泌功能改變可能是導致VD等癡呆的另一因素。此外，肥胖還會誘發內皮功能障礙，導致腦灌注不足，進一步促進β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的產生，從而損害內皮功能，形成惡性循環[23-25]。因此，適當控制肥胖水平，無論從個體層面還是從群體層面，都是一舉多得的措施。

1.2.3體育活動 日常體育活動有利于幾乎所有老年人的身心健康，反之，久坐行為(如長時間看電視)會對老年人的認知功能產生負面影響。一項對3 247名健康成年人的體育活動水平和電視觀看習慣隨訪25年的縱向研究發現，體育活動水平越高，觀看電視的次數越少，認知測驗的加工速度和執行功能也顯著提高[26]。另有研究顯示，低體育活動水平會增加老年人發生神經退行性變的風險[27]。此外，步態參數和心理動作能力被視為年齡相關性的兩個維度，這兩個維度均與老年人發生VD等不良健康結果的高風險相關。一項在波爾多三城市為期12年的前瞻性隊列研究顯示，步態參數和心理動作能力與VD發生風險獨立相關[28]。以上結果提示，應加強高風險人群的隨訪指導，鼓勵其改變生活習慣，適當增加體育活動。

2 VD的發病機制

VD的發病機制涉及多種分子機制和遺傳機制，但其確切機制目前尚不清楚。在組織學角度上，神經元、膠質細胞、血管(包括血管周圍細胞)均參與了VD的發病，且血管周圍炎癥也是其常見的發病機制之一[28-32]。VD的發病機制研究較全面地涵蓋了神經元、神經膠質細胞及周圍血管等方面，但相關研究仍無法明確VD的內在發病機制，未來仍需要進一步深化研究。

2.1神經元及神經元基因表達 首先，VD的發病機制與缺血性腦損傷后神經元相關，如自噬、變性、凋亡或壞死，涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶等通路[30,33-34]。近年的一項研究表明，慢性腦低灌注可導致大鼠海馬神經元凋亡和自噬，與VD的發生發展有關[31]。細胞凋亡誘導的自噬是VD發生發展的重要病理機制。引起神經元凋亡、自噬的慢性腦低灌注可導致中樞神經系統葡萄糖和氧氣供應不足，使中樞和外周缺血半影區神經元受損，可見慢性腦低灌注的損傷過程在VD的發病機制中起重要作用[35]。

其次，基因沉默可能亦是VD的發病機制。cAMP反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)1是bZIP轉錄因子超家族成員之一，根據其作用可將其視為真核細胞內核轉錄調節因子。CREB1受多因素激活而調控靶基因，具有調控基因表達的能力，在長期記憶形成、行為改變、免疫功能、代謝功能和細胞存活等方面發揮重要作用。同時，CREB1參與的蛋白激酶 A/CREB信號通路作為不可缺少的突觸可塑性調節因子，在學習記憶的過程和功能中發揮重要作用?；谝陨险J識的研究認為，CREB1和蛋白激酶A/CREB信號通路參與認知功能，包括記憶形成和行為改變，而CREB1基因沉默(即CREB1基因不表達或表達減少)可能通過抑制蛋白激酶 A/CREB信號通路的激活促進VD的發生[36]。信號通路是VD發病機制的研究熱點。核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是炎癥細胞因子產生的一種促炎蛋白，在炎癥過程中起重要作用[37]。NF-κB信號通路是腦缺血再灌注損傷的重要炎癥途徑。在靜息細胞中，NF-κB與NF-κB抑制蛋白結合，以無活性的形式存在于細胞質中，在脂多糖等因素的刺激下，NF-κB抑制蛋白被磷酸化，隨后被蛋白酶體降解，使未結合的NF-κB反式進入細胞核，并與同源DNA結合位點結合，從而誘導多種基因(白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6)啟動子區域的轉錄，其中腫瘤壞死因子-α是多種細胞因子的重要啟動子，白細胞介素-1β是腦組織中重要的炎癥細胞因子。腦缺血后，腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β表達水平升高可增加白細胞浸潤、激活細胞因子級聯反應、加重神經元損傷，最終導致VD[37]。

腦灰質萎縮是神經元病變從量變到質變的最終結局之一。皮質下血管性輕度認知損害是VD的一種類型，是皮質下缺血性VD的前期。皮質下血管性輕度認知損害患者的病理改變顯示，海馬和海馬旁回、島葉和顳上回的腦灰質體積減??；皮質下缺血性VD患者的萎縮程度更大。在皮質下缺血性VD患者中，除認知障礙外，腦灰質體積的減少還與更多的功能障礙有關，包括執行功能障礙、神經精神癥狀和抑郁。明確皮質下血管性輕度認知損害和腦小血管病患者腦血管平滑肌細胞減少與認知功能障礙的關系有助于了解VD患者認知功能障礙的機制[38]。

2.2不同形態神經膠質細胞 星形膠質細胞占腦細胞的50%，其終末幾乎完全包圍腦實質的血管，并具備內向整流鉀通道等通道。星形膠質細胞及其通道在維持離子和滲透穩態以及膠質血管信號轉導方面具有特殊功能。神經炎癥在星形膠質細胞發生變化之前發生，而認知功能障礙隨著星形膠質細胞的增多而減輕。一項研究發現，NF-κB是星形膠質細胞中的炎癥細胞因子，其激活可導致神經元變性，即星形膠質細胞的活化對髓鞘損傷有不良影響[39]。

骨源性脂質運載蛋白2(lipocalin-2，Lcn2)主要在海馬星形膠質細胞表達[40]。而在多種病理生理條件下，Lcn2具有多種功能，并參與先天免疫和大腦鐵平衡，在全腦缺血、低灌注、認知障礙和神經炎癥嚙齒動物模型中對VD中Lcn2作用的研究顯示，大腦中的Lcn2會對損傷和炎癥做出反應[41]。此外，通過培養的膠質細胞和海馬神經元證實了星形膠質細胞在神經毒性和小膠質細胞活化中的作用，以及星形膠質細胞在血管損傷中的作用，即正常的星形膠質細胞的分泌因子能促進血管生成和血腦屏障的修復，而腦損傷后受多種生物活性因子觸發的反應性星形膠質細胞可分泌多種生物活性因子，導致血腦屏障的破壞[42]。另有研究顯示，VD患者血漿Lcn2水平明顯高于健康人群，表明VD反應性星形膠質細胞分泌的Lcn2極有可能介導了海馬損傷和認知功能障礙[43]。

2.3腦血管及腦血管周細胞功能 老年性腦血管功能障礙和微循環損傷在VD的發病機制中起關鍵作用?，F已針對相關腦血管疾病建立了控制血管危險因素、抗血小板治療和抗凝治療等預防措施，但目前尚無針對VD的預防措施，因此進一步了解腦微血管機制在認知功能衰退中的作用至關重要[44]?；诖?，人們在VD的基礎上提出了血管性認知損害的概念，血管性認知損害指一系列與年齡相關的可促進老年患者認知功能障礙的血管疾病(包括腦卒中、微梗死、微出血、腦白質疏松癥和淀粉樣血管病)。研究表明，神經血管耦合功能障礙與認知能力下降有關[45]。有學者指出，VD患者的脈搏波傳導速度高于健康人群，表明VD患者存在動脈舒張功能障礙和動脈僵硬[46]。大腦的低灌注通過增加Aβ的生成以清除受損的Aβ，加速Aβ的沉積，從而導致認知功能障礙。Aβ水平越高，內皮依賴性血管收縮越強，繼而可能導致腔隙性腦梗死[47]。腔隙性腦梗死表現為直接從大腦大動脈分支穿透性動脈狹窄或閉塞引起的缺血性壞死的小病變，這解釋了VD患者深部白質的變化[48]。微梗死可導致神經功能缺損，即對神經連接、神經膠質系統功能和神經炎癥造成的累積性損傷，導致認知能力下降[49]。

腦血管周細胞生物學是一個活躍的研究領域。腦周細胞與內皮細胞一致，支持多種血管功能，包括血腦屏障完整性、腦血流調節、血管穩定性、血管生成和免疫細胞轉運。血管周細胞和內皮細胞之間的分子信號協調對于一個組織良好的微血管網絡非常重要[50]。由于神經血管單位的結構、細胞和分子存在缺陷，血腦屏障在衰老的大腦中惡化，包括內皮細胞的分離、遷移、形態改變及其表型轉化[51]。內皮功能障礙是包括VD在內的癡呆相關腦血管功能障礙的早期病理表現之一。內皮細胞產生內源性介質內皮素和一氧化氮，以維持血流動力學反應。有研究表明，內源性介質內皮素在腦組織病理學中表達上調，包括腦卒中、腦外傷、癌癥和多發性硬化等，促進繼發性腦損傷的發生[50-51]。

3 小 結

VD的病因及其相關危險因素的確切細胞和分子生物學機制有待進一步探討。目前已知的VD危險因素主要集中于局部相關疾病與全身系統性疾病，少數非疾病因素也進入了研究視野；VD的發病機制研究涉及神經元、神經膠質細胞及周圍血管等區域，全面涵蓋了機體意識思維發揮生理作用的結構。未來，明確VD的病因、相關危險因素、發病機制，開發更多新的、有效的早期診斷標志物、治療藥物和康復手段，將大大提高VD的診斷、臨床防治和靶向干預水平。