高原地區難愈合創面病理變化和特點

何斯，嚴辰媛，剛喬健，賈彩霞，哈小琴

(1.蘭州大學 a.第二臨床醫學院，b.公共衛生學院，蘭州 730000； 2.聯勤保障部隊第九四〇醫院檢驗科，蘭州 730050；3.甘肅省干細胞與基因藥物重點實驗室，蘭州 730000)

近年來，隨著疾病譜的改變和社會老齡化的加劇，難愈合創面成為困擾大部分患者的主要疾病。臨床上出現的難愈合創面多指因各種原因形成的、正規治療周期1個月以上仍有50%～60%未愈合的創面[1]。難愈合創面一般作為其他潛在疾病(如糖尿病、各種血管性疾病)以及手術的并發癥出現，嚴重影響患者的生活質量，高昂的治療費用對社會衛生保健系統造成巨大的經濟負擔[2]。據統計，難愈合創面的治療費用占發達國家保健費用的1%～3%，在美國大約有650多萬人每年的就醫費用高達250億美元[3]。高原難愈合創面一直是高原醫學關注的重點。高原地區環境惡劣，難愈合創面具有特殊的地域特點，其形成機制的復雜性和多系統性決定了其治療十分困難[4]。尋找安全有效的治療方式是目前研究的熱點。因此，分析高原地區難愈合創面的病理變化和特點具有重要意義，可以有效預防病情的發展，提高患者的生活質量并減輕社會的經濟負擔。

1 高原地區難愈合創面的基本病理變化

當人處于3 000 m海拔高度時，生理、生化和病理的變化已具有醫學意義，故醫學上將3 000 m海拔高度作為高原的界限[5]。不同于平原地區，高原地區獨特的地理位置和地貌特征形成了高原地區嚴峻的氣候環境，如氣壓低、氧氣稀薄、寒冷、晝夜溫差大、紫外線強度大。海拔高度是一種環境應激源，可改變機體生理功能和新陳代謝[6]。在高原地區，創面更易出現脂肪液化、傷口血腫和遷移不愈等問題，創面愈合的病理生理過程也具有特殊性[7]。此外，高原地區世居者不可避免地存在高原病等基礎性疾病，各種病理狀態均會促進難愈合創面的發展[8]。同時，高原環境會降低患者創傷失血后的應激反應，嚴重者易發生休克，出現內臟并發癥，甚至出現傷情惡化和死亡。因此，了解高原地區難愈合創面發生發展的基本病理、生理過程顯得更為重要。

1.1炎癥 炎癥反應是涉及創面愈合過程的關鍵環節。有證據表明，炎癥受環境的影響較大，是免疫系統和神經內分泌系統共同作用的結果[9]。研究發現，與平原環境下的小鼠相比，高海拔環境的雄性小鼠在創傷后7～14 d出現中性粒細胞過表達，巨噬細胞數量及作用降低，中性粒細胞/巨噬細胞比值持續性升高，皮膚修復過程延遲14 d[10]。在損傷部位，過表達的中性粒細胞衍生的蛋白酶可降解細胞外基質、纖維蛋白凝塊及其他蛋白質，阻礙角質形成細胞的遷移及其再上皮化[11]。中性蛋白酶等溶酶體產物可加重組織損傷。缺氧是影響炎癥反應最大的環境因素，包含缺氧程度和缺氧時間，影響各種淋巴細胞亞群，其中自然殺傷細胞(natural killer cell,NK細胞)最為敏感。特異性NK細胞標志物CD16和CD56顯著升高，但在缺氧4周后無變化，說明這種反應是顯著且短暫的[9,12]。急性或慢性的缺氧刺激均會導致CD4+T細胞顯著減少，B淋巴細胞和CD8+T細胞幾乎無變化[8]。高原地區低氣壓和缺氧還會激活β腎上腺素能通路，腎上腺素對免疫細胞的影響依賴β腎上腺素能受體的數量。此外，血清中白細胞介素(interleukin,IL)-6被β腎上腺素刺激和介導，且持續性存在，但其他促炎因子無明顯變化[6]。由于IL-1α、IL-1RA、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白的血清數量無變化，IL-6并非是在高原環境刺激下的炎癥或急性期蛋白反應的中介物[13]。IL-6與促紅細胞生成素的表達呈正相關，急性缺氧時IL-6主要由β腎上腺素能受體介導[14]。此外，IL-6通過介導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)轉錄起始位點上游的DNA元件和VEGF信使RNA上的5′非翻譯區，誘導VEGF表達，是一種間接的血管生成劑。其中，VEGF也可受缺氧的直接刺激。有研究發現，從平原到達高原地區第3天后，腎上腺素迅速恢復至平原地區水平，β腎上腺素能下降，而IL-6持續升高的模式與去甲腎上腺素上升的模式一致[6,13]。說明慢性暴露于高原環境下，除了β腎上腺素能受體和β2腎上腺素能受體，α腎上腺素能受體也會對IL-6的升高起一定作用，是IL-6持續升高的潛在機制。

高原地區的缺氧環境可加重組織缺氧。長期的炎癥狀態除產生創面以瘢痕為特征的過度愈合反應外，還會導致一系列潛在病理特征，包括侵襲性病毒的持續感染、反復炎癥損傷等[15-16]。

1.2內分泌反應 內分泌系統是維持機體正常生理活動的基礎，調節不同系統間的功能。創傷引起機體應激反應時，內分泌系統發揮保護作用，分泌的激素銜接中樞和外周神經系統。但在極端的自然和氣候條件下，內分泌系統面臨巨大壓力。缺氧直接刺激腎上腺髓質功能亢進，暴露于高原地區3 d后，腎上腺素升高4～5倍，刺激β腎上腺素能受體激活，增加通氣量和心排血量，導致血糖水平升高等。到達高原地區后第4～6天去甲腎上腺素水平達峰值，較平原地區升高10～20倍[9]。內分泌功能的亢進與創面的免疫反應密切相關，見圖1。為了驗證該理論，Pedersen和Steensberg[12]提出腎上腺素的作用依靠單個核細胞上的β腎上腺素能受體來發揮作用，且與受體個數成正比。NK細胞上含有β腎上腺素能受體的數量最多，而CD4+T細胞數量最少，B淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞數量介于兩者之間[12]。這也與前者提到的NK細胞數量和活性對于缺氧刺激的敏感性最為顯著等理論相呼應。已有證據證明，過高的腎上腺素水平抑制傷口愈合，升高的腎上腺素激活角質形成細胞β2的受體，招募磷酸化2A型蛋白磷酸酶和胞外信號調節激酶至受體上，從而降低胞外信號調節激酶通路磷酸化，減弱磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號的遷移性，導致上皮細胞遷移減慢，傷口閉合受損，并且肌動蛋白細胞骨架的重組受損，黏附于病灶部位，創面的上皮組織再生能力受到影響[17]。

圖1 急性和慢性暴露于高原地區下機體內分泌和免疫系統變化

1.3感染 研究證實，高海拔可以改變免疫系統的數量和功能[10,18]。感染是影響創面愈合最常見的因素之一，創傷后的異物殘留和血腫極易導致傷口感染。Atkin等[19]提出，生物膜是造成創面難愈合的重要因素。生物膜是由單個細胞通過細胞外基質連接形成的群落，通過增加細胞密度和對抗菌藥物產生耐藥性[1]。目前對于生物膜的研究主要集中于單個細菌的代謝、毒力因子、抗菌敏感性和其他具體功能等方面，但生物膜的產生時間和消除方法仍有待研究[20]。據文獻報道，高原地區的細菌耐藥性明顯高于平原地區，因此臨床上應合理使用抗生素[21]。平原地區氣候潮濕，感染性創面因分泌物較多，細菌更易繁殖。高原地區環境干燥，細菌增殖慢，且短波紫外線具有殺菌作用，因此感染率低于平原地區，但具體的機制需進一步研究[7,22]。

Basnyat和Starling[23]認為雖然高原地區與平原地區相比并無特定的病原體，但因受到高原環境刺激及免疫調節、缺氧和生理反應等影響，患者對于病原菌的易感性增加。創傷引起的應激反應影響傷口局部IL水平，傷口清除病原菌的能力減弱，而血液中的葡萄糖濃度和紅細胞增加，均是細菌良好的培養基[17]。晁生武等[22]對我國青海地區難愈合傷口感染的常見耐藥菌進行分析發現，慢性創面感染分離的菌群中革蘭陽性球菌占63.04%，革蘭陰性桿菌占36.96%。

2 高原地區難愈合創面的特點

2.1局部血循環差 良好的血運除了攜帶氧和營養物質外，還能吸收和運輸壞死物質，對局部感染起到管控作用。高原紅細胞增多癥極為常見，在當地男性居住人群中發病率高達47%[24]。紅細胞和血紅蛋白與海拔高度呈正相關，高血細胞比容導致血液黏度增高，微循環障礙[25]。血小板與活化的內皮細胞相互作用，紅細胞移動過程中血小板邊緣化，使其優先黏附于血管受損部位。同時，紅細胞的增多能抑制血小板的產生，易形成血栓[3]。但紅細胞與血栓之間的關系尚未完全闡明，有學者認為血細胞比容可能與血栓前狀態有關，即高血細胞比容導致血液黏度增高，該病理狀態是Virchow′s三聯征的組成部分之一[26]。創傷后，局部的小血管先收縮后擴張，血管的通透性增加。此外，炎癥釋放的化學介質也會增加血管的通透性。VEGF是低氧條件下的血管通透因子，缺氧條件下VEGF分泌增加，更易出現毛細血管滲漏綜合征[25，27]。創面有大量滲出液也會導致血容量減少，使傷口愈合陷入惡性循環。

2.2局部傷情加重 慢性缺血性傷口本身即缺氧，輕度至中度缺氧有利于血管新生，但重度缺氧不利于傷口愈合[15]。高原地區氣壓隨著海拔的升高而降低，吸入體內的氧分壓降低，環境條件對于氧氣的低供應與傷口對氧氣的高需求存在沖突。傷口愈合過程中對能量的需求較高，一部分依靠增強機體氧化代謝，另一部分來自葡萄糖氧化分解過程中產生的ATP，這就導致傷口對氧氣的需求增大。缺氧可導致血管變弱和破裂，血管新生不良[28]。受損區域細胞的替換、修復和增殖也需要氧的參與[29]。同時，氧化還原不足還可導致乳酸、酮體、脂肪酸等中間代謝產物蓄積，進一步加重組織的變性壞死?；钚匝跤芍行粤＜毎途奘杉毎a生，可抑制傷口修復，高海拔可增加活性氧產生，導致脂質過氧化，抗氧化酶活性下降[10]。

高原地區強烈的紫外線輻射可對皮膚造成理化損傷和炎癥，影響DNA修復，發生突變，抑制免疫反應，同時皮膚修復過程中的多種轉導途徑受損，影響參與角質形成細胞遷移的關鍵蛋白酶磷酸化過程[30-32]。通常微管介導病灶黏附點形成和轉化來實現細胞遷移，而紫外線B可顯著降低微管的功能，影響角質細胞遷移[31]。

維生素D水平低下與創面難愈合有關[20]，兩者具有相關性，但是否存在因果關系尚無定論[1]。有研究指出，海拔高度是導致維生素D缺乏的相關因素之一，海拔高度每上升100 m，維生素D缺乏的患病率增高4%，且海拔高度可以通過影響紫外線B的強度來影響皮膚合成7-脫氫膽固醇，從而影響1,25-二羥維生素D3的含量[32]。

2.3局部易凍傷 凍傷是指身體局部降到冰點以下，組織急性凍結后引起的損傷，與低溫強度和暴露時間、空氣濕度和風速等密切相關[33]。氣溫隨海拔的升高而降低，海拔每上升310 m，氣溫降低2 ℃[32]。高寒山區氣溫平均在-20～-40 ℃，高原凍傷死亡的病例常見，由于創面皮膚表皮層未損傷，傷口局部使用的藥物無法被吸收利用，目前尚無明確可靠的治療方法[34]。Hu等[33]證實寒冷和缺氧是凍傷的主要原因，其中缺氧導致血細胞比容、血液黏度增大，引起小血管堵塞，加劇了創面局部的凍傷。冷暴露是引發高原凍傷的首要因素，但寒冷和缺氧聯合引起高原凍傷的病理生理過程需進一步研究。凍傷初期，組織細胞內出現結晶，冰晶對細胞直接產生機械損傷，細胞膜功能喪失，細胞內蛋白質變性死亡，DNA合成障礙，細胞脫水死亡。隨后，低溫誘導血管擴張和血管收縮，導致血液黏稠度增加，血栓形成，血管壁病理改變，血管韌性下降，組織缺血加重[35]。血液循環不良又會加重凍傷的病情，如此以往，形成惡性循環。當復溫治療時，易出現組織水腫，腔室壓力增大，水泡形成，組織壞死等后果。

3 展 望

近年來，國內外學者對高原地區難愈合創面的研究不斷深入，在高原地區難愈合創面的治療方面，除考慮高原環境可能影響全身因素的前提下，還應重點關注創面低氧低灌注的程度、細菌的耐藥情況、異物殘留以及局部組織的壓力等。凍傷救治的難度較大，治療重點是快速復溫。凍傷也是高原醫學研究的重點課題，但目前暫未制訂出一種簡單可靠的凍傷誘導方法，確定出一種標準凍傷模型。針對高原地區難愈合創面病理變化和創面特點的分析，可為開發新的治療手段提供新思路。開發新的治療方案時，建議從機體的免疫系統與內分泌系統之間的聯系出發對難愈合創面進行干預，嚴格把控炎癥期間中性粒細胞的數量，從而提高愈合率。