高滲鹽水在神經重癥患者治療中的應用

朱天宇，黃磊

(北京大學深圳醫院重癥醫學科，廣東 深圳 510000)

顱內壓監測與管理是神經重癥治療的核心內容，而如何控制顱內壓成為目前研究的重點?？刂骑B內壓的方法較多，主要包括腦脊液引流、手術減壓、脫水藥物使用、鎮靜鎮痛、機械通氣等。甘露醇作為經典的首選高滲脫水藥物，可長期應用于腦水腫的治療，但會出現某些不良反應，如反跳性腦水腫、急性腎功能不全、電解質紊亂、低血壓、繼發性缺血性損傷或容量過負荷[1]。因此，尋找更加安全、有效的脫水藥物迫在眉睫。近年關于高滲鹽水的研究報道逐漸增多，高滲藥物脫水治療作為有效、快速的降顱壓方法，可以暫時縮小顱內容物的體積，為水腫消退或其他治療爭取時間。目前，經典脫水藥物甘露醇與高滲鹽水的選擇、患者治療方案的制訂以及并發癥的防治已成為神經重癥患者降顱壓治療的研究重點。根據導致高顱壓原發疾病的不同，制訂個體化的降顱壓方案(包括藥物選擇、治療劑量、輸注方式、給藥時機等)可以有針對性地指導神經重癥患者的降顱壓治療，從而提高療效、改善患者生活質量?，F就高滲鹽水在神經重癥患者治療中的應用進展予以綜述。

1 高滲鹽水

高滲鹽水是指濃度>0.9%的氯化鈉溶液，目前常用的高滲鹽水濃度主要為3%、5%、7.5%、10.0%和23.4%。高滲鹽水降低顱內壓的機制與甘露醇類似，主要通過血腦屏障產生滲透壓梯度，將游離水從間質轉移至血管內，從而減少顱內容物的體積，降低顱內壓[2]。此外，有研究表明，高滲鹽水降低顱內壓的機制具有雙相性，即最初通過產生滲透壓梯度降低顱內間質的游離水水平，隨后通過血腦屏障的滲透位移使腦灌注增加并產生反射性自我調節，導致腦小動脈收縮，從而降低腦血容量和顱內容物水平[3]。滲透劑跨越血腦屏障的能力可通過其反射系數體現，反射系數為“1”表示血腦屏障對該滲透劑完全不透過性；反射系數為“0”表示完全透過性，而甘露醇的反射系數為0.9，鈉的反射系數約為1，因此從理論上講，高滲鹽水誘導滲透梯度的有效性優于甘露醇[4]。研究顯示，應用高滲鹽水治療重度創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的降顱壓效果優于甘露醇[5-6]。此外，高滲鹽水還可增強腦細胞膜的穩定性，同時具有抗炎作用，有助于改善患者預后。但應用高滲鹽水也會出現不良反應，如顱內壓反跳、電解質紊亂、低血容量，但目前尚無嚴重不良反應的報道。

2 高滲鹽水在神經重癥患者中的應用

2.1TBI 既往研究顯示，高滲鹽水可有效降低顱腦損傷所致的難治性高顱壓[7]，且高滲鹽水在降低顱內壓方面優勢顯著[8-9]。雖然降低顱內壓是一個關鍵的治療目標，但確保合適的腦灌注對于腦外傷患者同樣重要。顱腦損傷可能損害腦血流的自身調節機制，導致腦血流量更加依賴腦灌注壓。近年研究證明，顱內壓/腦灌注壓目標導向性治療與TBI患者的良好轉歸密切相關[5，10-11]。重型顱腦損傷管理指南(第4版)中提出，當腦灌注壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，腦缺血發生率增加；當腦灌注壓>70 mmHg時，急性呼吸窘迫綜合征的發生率增加，因此建議顱內壓的治療目標應控制在5.26～22.00 mmHg，腦灌注壓的管控目標為60～70 mmHg[12]。理想的高滲劑應在降低顱內壓的同時維持足夠的腦灌注壓。有研究通過比較甘露醇與高滲鹽水治療高顱壓患者的療效發現，兩者均可降低患者顱內壓，但接受高滲鹽水治療的患者腦灌注壓較基線水平顯著升高，接受甘露醇治療的患者則未見腦灌注壓升高[9]。Vialet等[13]通過研究10例TBI患者對高滲鹽水與甘露醇的反應發現，應用高滲鹽水的患者顱內壓>25 mmHg的發作次數和持續時間均顯著減少，但在腦灌注壓<60 mmHg的持續時間方面，兩組比較差異無統計學意義。一項前瞻性病例對照研究比較高滲鹽水與甘露醇在TBI后高顱壓(>25 mmHg)和低腦灌注壓(<60 mmHg)中的聯合持續時間，即高顱壓+低腦灌注壓在整個臨床過程中的累積效應，結果顯示，應用高滲鹽水的患者累積效應更短，效果更優[5]。以上研究提示，高滲鹽水在降低重型TBI患者高顱壓、維持腦灌注壓及腦血流量方面更具優勢，但兩者在TBI患者病死率方面比較差異無統計學意義[8-9]。高滲鹽水具有更好的降顱壓、維持腦灌注壓的效果，但不能降低短期病死率，這可能與研究的樣本量、基礎格拉斯哥昏迷量表評分、用藥交叉等因素有關，未來仍需進一步研究驗證。

2.2急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS) 美國心臟協會指南推薦高滲鹽水和甘露醇作為治療 AIS腦水腫的滲透劑[14]。Schwarz等[15]將9例AIS患者分為兩組，其中一組給予100 ml高滲鹽水(15 min內輸注)，另一組給予40 g甘露醇(15 min內輸注)，比較兩組降低顱內壓的最大效果，結果發現高滲鹽水降低顱內壓的效果顯著優于甘露醇。還有研究者首先給予8例AIS患者20%甘露醇200 ml行標準治療，若無效則給予高滲鹽水治療，結果顯示高滲鹽水可有效降低高顱壓、增加腦灌注壓，且可維持4 h[16]。以上研究證實，高滲鹽水在降低AIS患者高顱壓方面有效，且效果優于甘露醇，對于甘露醇治療無效的AIS患者，高滲鹽水可作為一種補救性措施。

由于缺乏可靠的大型隨機對照試驗，較難比較高滲鹽水與甘露醇的使用價值。有研究發現，與甘露醇相比，高滲鹽水在減少右頸總動脈閉塞腦缺血模型大鼠缺血體積方面具有一定優勢，但兩者差異無統計學意義[17]。另有研究顯示，3%高滲鹽水可抑制水通道蛋白-4、白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達，表明3%高滲鹽水是抑制炎癥和預防神經元損傷的有效方法[18]。但有研究顯示，高滲鹽水輸注導致的高鈉血癥可使缺血的皮質梗死體積在短時間內惡化，且這種不良作用與早期再灌注(6 h)期間延遲性灌注不足的惡化無關[19]。由此可見，高滲鹽水有利于減輕繼發性腦損傷，但隨著血鈉水平的升高可能導致腦梗死加重。

2.3蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) SAH造成的腦損傷具有特殊性，SAH的出血量和相關的并發癥(如早期腦積水、遲發性腦缺血、腦血管痙攣)也提示SAH并不等同于TBI相關的顱內壓升高，因此在評估和治療決策方面也應與TBI有所區別。Tseng等[20]利用經顱多普勒、XeCT系統評估應用23.4%高滲鹽水(2 ml/kg)治療的10例重度SAH患者的腦血流、腦灌注等情況，結果顯示患者的缺血區血流灌注改善，大部分患者的顱內壓降低、腦灌注壓升高，且效果可維持約3 h。甘露醇可導致低血容量和低血壓，而高滲鹽水的利尿作用較小，出現低血容量、低血壓的概率也更低，這對于維持SAH患者一定的血容量和血壓尤為重要。有研究者給予29例SAH患者靜脈輸注3%高滲鹽水，結果發現患者的血容量迅速升高，血管痙攣癥狀得到一過性改善[21]。一項針對神經危重協會成員的調查發現，55%的醫師更傾向于應用高滲鹽水而不是甘露醇[22]。以上研究表明，高滲鹽水可通過迅速容量擴張緩解SAH患者的腦血管痙攣癥狀，有利于改善患者神經系統的功能和預后。

2.4腦出血 有回顧性隊列研究對接受3%高滲鹽水或20%甘露醇治療的192例高顱壓患者(其中56例患者存在腦出血)進行評估，結果顯示，在入院24 h后，高滲鹽水降顱壓效果優于甘露醇，且接受高滲鹽水的患者機械通氣時間更短，出院時格拉斯哥昏迷量表評分更高，患者病死率更低[23]。另有研究表明，對于腦出血≥30 ml的患者，早期(發病72 h內)給予3%高滲鹽水 12 ml/h持續輸注，并逐漸調整輸注速率直至患者的血鈉水平達145～155 mmol/L、血清滲透壓達310～320 mOmol/kg，結果患者的腦水腫程度顯著降低[24]。

腦出血后繼發的過度炎癥反應可能導致顱內血腫周圍或遠隔部位的損傷加重，而小膠質細胞激活是腦出血神經炎癥反應的重要決定因素[25]。研究發現，高滲鹽水和甘露醇均對腦出血模型鼠小膠質細胞的激活具有重要作用，可減少腦腫脹、減弱炎癥反應，改善腦出血后腦損傷的預后[26]。在腦出血患者的治療中，高滲鹽水的降顱壓效果與甘露醇類似，兩者均可通過免疫調節作用減少腦損傷、改善患者預后?！吨袊匕Y腦血管病管理共識2015》[27]、《中國神經外科重癥管理專家共識(2020版)》[28]均推薦高滲鹽水和甘露醇作為降顱壓的主要措施。2020版美國《神經危重癥患者腦水腫急性治療》中更是強調了高滲鹽水的治療地位：TBI和腦出血患者建議使用高滲鹽水代替甘露醇進行初步治療(有條件推薦，低質量證據)；AIS患者推薦高滲鹽水或甘露醇治療(有條件推薦，低質量證據)；SAH 患者建議基于癥狀實施高滲鹽水靜脈推注，而非基于目標鈉離子濃度治療顱內壓或腦水腫(有條件推薦，極低質量證據)[29]。

3 不良反應

3.1內環境紊亂(高鈉、高氯、酸堿失調) 有研究顯示，給予TBI患者輸注3%高滲鹽水后，約22.1%的患者會發生高鈉血癥，約2.1%的患者血鈉>159 mmol/L，但沒有出現不良后遺癥[30]。研究顯示，持續輸注20%高滲鹽水的TBI患者血鈉水平可逐漸升高，直至輸注的第20小時，并穩定至第96小時，停止輸注高滲鹽水后，患者血鈉水平會在24 h內短暫升高，隨后逐漸降低，并在48 h降至初始治療水平[31]。因此，臨床治療中應注意監測血鈉水平并及時調整高滲鹽水輸注策略，從而降低高鈉血癥的發生率。有研究者推薦每4小時測定血鈉水平，應選擇目標血鈉水平為145～155 mmol/L，目標滲透壓為310～320 mOmol/kg[32]。此外，高滲鹽水還可能導致高氯血癥[33]。Roquilly等[31]研究發現，持續輸注20%高滲鹽水可導致血氯水平平均升高10 mmol/L，但高氯血癥一般在24 h內恢復正常。高滲鹽水還可抑制近端腎小管對碳酸氫鹽的吸收，從而導致高氯代謝性酸中毒[34]，進而影響凝血功能和腎功能，甚至增加病死率[35]。Mose等[36]研究發現，持續輸注3%高滲鹽水[7 ml/(kg·h)]1 h，并聯合應用呋塞米2 ml，可顯著減輕高氯血癥代謝性酸中毒，提示呋塞米可預防高滲鹽水引起的代謝性酸中毒。此外，應用高滲鹽水導致的高鈉、高氯也可促進鉀和鈣排出，從而導致低鉀、低鈣，這種情況一般可通過對癥治療糾正[37]。應用高滲鹽水導致的高鈉血癥較常見，但目前關于高鈉血癥導致嚴重不良臨床結局的報道仍較少。高氯血癥一般可在24 h內恢復，而呋塞米可能是高氯性酸中毒的預防方法，對癥治療一般可糾正大部分電解質紊亂。

3.2腎衰竭 理論上，輸注高滲鹽水所致的高鈉血癥可通過血管內脫水和血管收縮導致腎損傷[38]。一項針對犬類模型的研究顯示，血鈉水平快速升高可降低模型犬腎血流量和腎小球濾過率，抑制腎素分泌[39]，從而引起腎血管收縮，導致腎缺血、腎小球濾過率降低[40-41]。 但臨床實踐中關于高滲鹽水導致急性腎衰竭的報道較少[42]。有研究者給予26例腦出血(出血量>30 ml)患者早期持續輸注3%高滲鹽水治療，而另64例腦出血(出血量>30 ml)患者并未給予3%高滲鹽水治療，結果發現，7.69%(2/26)接受3%高滲鹽水治療的患者發生急性腎衰竭，7.81%(5/64)未接受3%高滲鹽水治療的患者發生急性腎衰竭，提示高滲鹽水并未增加腎損傷的風險[23]。一項回顧性研究共納入230例因腦卒中、TBI、SAH、脊髓損傷等導致的高顱壓患者，并分別給予0.9%氯化鈉溶液、不同濃度的高滲鹽水(23.4%、3%)治療，結果發現，在按照鹽水濃度分組時患者的鈉或氯水平與其肌酐值無顯著相關性，但入院疾病種類與高氯、高鈉血癥相關的肌酐變化存在一定相關性，且這種相關性在TBI中最顯著，在AIS中較弱[43]。以上研究提示，高滲鹽水本身可能不會對腎臟造成損害，但原發疾病及病情危重程度可能與腎損傷的發展相關。

3.3顱內壓反跳 應用高滲藥物(如甘露醇)治療后，患者顱內壓可能再度升高，甚至超過最初用藥前顱內壓水平，因此亦稱為反跳現象。既往研究認為，反跳現象主要發生于血腦屏障受損患者，滲透劑滲入受損組織并通過滲透壓梯度使血管內液體流入受損腦組織[44-45]。然而，Hinson等[45]提出，顱內壓暫時性升高更可能是中樞神經系統細胞內電解質濃度增加導致的滲透補償。反復給予滲透劑，特別是在下次給藥前藥物未完全清除時，更可能出現反跳現象。理論上，給予高滲鹽水可能會出現顱內壓反跳現象，但在國外一項歷時9年應用高滲鹽水治療TBI患者的研究中并未發現1例反跳性高顱壓現象[26]。另一項回顧性研究將43例嚴重TBI患者分為預后良好組(26例)和預后不良組(17例)，結果發現，首劑給予3%高滲鹽水(250 ml或500 ml)1 h后，患者的顱內壓均顯著降低(較基線降低30%和38%)；2 h后預后良好組患者顱內壓進一步降低(較基線降低43%)，而預后不良組患者顱內壓開始反彈(較基線降低17%)[46]。因此，高滲鹽水的使用劑量和頻次均可能影響顱內壓，對于持續應用效果欠佳的患者需要加強脫水強度，減少顱內壓反跳現象的發生。

3.4腦橋中央髓鞘溶解綜合征(central pontine myelinolysis，CPM) 血鈉水平迅速升高可能導致滲透性脫髓鞘綜合征或CPM，進而導致長期重度殘疾甚至死亡，但目前尚無應用高滲鹽水導致CPM的相關報道，即使血鈉水平達到171 mmol/L也未發生CPM[47-48]。因此，嚴密監控血鈉水平、規范化使用高滲鹽水均可顯著降低CPM的發生風險。但對于慢性低鈉血癥或慢性低鈉血癥同時合并其他CPM相關危險因素(包括酒精中毒、營養不良和抗利尿激素分泌不當綜合征)的患者，需謹慎使用高滲鹽水。

3.5其他 甘露醇和高滲鹽水均可增強心肌功能。高滲鹽水可通過減少心肌細胞水腫、增加心肌鈣攝取直接改善心肌功能，恢復跨膜電位[49]。但高滲鹽水也會增加血管內容量，導致繼發性充血性心力衰竭[44]。在維持同樣的降顱壓效果下，高滲鹽水可保持更好的血流動力學穩定性[50]，這可能由于高滲鹽水的滲透負荷可增加血容量和平均動脈壓，通過刺激心房鈉尿肽的釋放產生利尿作用。高滲鹽水本身并無明顯的利尿效果，因此低血容量和低血壓等不良反應并不常見。關于臨床治療中甘露醇和高滲鹽水的給藥途徑，既往研究均建議采用中心靜脈通路給藥[51]。然而，Faiver等[52]提出，外周靜脈給藥(23.4%高滲鹽水)安全有效，且外周靜脈給藥與中心靜脈通路給藥的降顱內壓效果相當。

4 小 結

輸注高滲鹽水是一種治療神經重癥的有效方法，已得學界廣泛認可。高滲鹽水可降低對甘露醇治療無效患者的顱內壓，增加腦灌注壓和腦血流，通過持續的容量擴張緩解腦血管痙攣[53]。同時，高滲鹽水安全性良好，與甘露醇相比，應用高滲鹽水的患者較少發生急性腎衰竭、顱內壓反跳。但目前關于應用高滲鹽水治療的具體方案尚未統一，特別是高滲鹽水的應用濃度尚未達成共識，且其改善患者預后的效果也尚不明確。因此，未來仍需開展大型臨床試驗進一步確定高滲鹽水的選擇時機及具體治療方案，同時還應關注大劑量高滲鹽水應用的安全性。