抗體雙陽性伴脊髓炎的自身免疫性星形細胞病臨床特點

姚海燕，李惠璐，江麗紅，龍友明，楊新光

（1.廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣東廣州 510260；2.中山大學孫逸仙紀念醫院神經內科，廣東廣州 510235）

水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）和自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）均屬于自身免疫性星形細胞?。╝utoimmune astrocytopathy）的范疇［1-4］。相對于NMOSD，GFAP-A是近年來提出一個更新的概念，其特異性標志物為GFAP-IgG，GFAP-A 主要的臨床癥狀包括了發熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力的異常，甚至有癲癇、癡呆和自主神經功能障礙［2-5］。NMOSD 的常見表現為視神經炎與脊髓炎，也常伴腦部病灶，累及下丘腦等部位也會出現睡眠過度等腦病癥狀［6］。GFAP-A長節段脊髓炎與視神經異常也常見［2-7］。因此，NMOSD 和GFAP-A 在臨床上具有一定相似性，臨床上需要進行鑒別、區分。有研究發現NMOSD 和GFAP-A 的臨床和影像學特征有所不同。在本組的前期研究中發現，出現兩種或三種以上自身抗體在GFAP-A 并不少見［8］，部分GFAP-A 合并AQP4-IgG 陽性，符合NMOSD 的診斷標準。然而，GFAP-IgG 和AQP4-IgG 雙陽性的脊髓炎的臨床特征尚未見系統報道。本研究探討了GFAP-IgG 和AQP4-IgG 雙陽性的脊髓炎病例特點，旨在提高臨床醫師對GFAP-A的認識與診治。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入從2013 年3 月至2019 年6 月在廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科檢測GFAP-IgG 陽性且臨床資料齊全的GFAP-A 病例55 例，本研究為回顧性研究，收集的資料包括年齡、性別、病程、前驅感染、臨床表現、腦與脊髓MRI特征、實驗檢測和診治預后。對照組為同時期檢測的47 例AQP4-IgG 陽性伴脊髓炎的NMOSD。主要臨床表現為下肢無力、尿便障礙，MRI顯示有脊髓病灶，且排除其它脊髓病，即為脊髓炎。研究得到廣州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準（批號：2017-hs-23），并在事先告知患者其標本可能會被納入相關的研究工作的情況下獲得患者的知情同意。

1.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG抗體檢測

GFAP-IgG通過基于組織和∕或基于細胞方法檢測腦脊液，具體見以往報道［2］。AQP4-IgG通過基于細胞方法檢測血清，詳見研究組以往的研究［2］。

1.3 統計分析

統計分析采用SPSS 11.0 完成。二組計數資料比較，采用Fisher 確切概率法計算，計量資料通過非參數檢驗Kruskal-WallisH檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 GFAP/AQP4-IgG雙陽組與兩單陽組互相對比

55 例GFAP-A 中，男性30 例，女性25 例，中位發病年齡43（16～78）歲，32例（58.2%）。有前驅感染病史，并且其中5例有腫瘤病史。55例病例主要臨床癥狀包括頭痛（60%，33∕55）、發熱（58.2%，32∕55）、脊髓炎（56.4%，31∕55）、視覺異常（29.1%，16∕55）、行為異常（20%，11∕55）、共濟失調（18.2%，10∕55）、意識障礙（12.7%，7∕55）、癲癇發作（10.9%，6∕55）、運動障礙（7.3%，4∕55）、認知障礙（10.9%，6∕55）和其它癥狀（20%，11∕55）。

31 例合并脊髓炎的病例中，8 例合并有血清AQP4 抗體陽性，7 例伴一種或多種神經元、膠質細胞抗體陽性，其余16例為單純GFAP-IgG 陽性。本研究選擇了8 例GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性伴脊髓炎、16 例GFAP-IgG 單陽性（除了AQP4-IgG 陰性外，神經元抗體和少突、膠質細胞抗體均陰性）伴脊髓炎以及同時期診斷的47 例AQP4-IgG 陽性伴脊髓炎的NMOSD進行了統計學分析。

47 例NMOSD 組中，男性3 例，女性44 例，中位發病年齡40（17～66）歲，全部AQP4-IgG 陽性，無伴隨其它神經相關抗體。

統計分析結果顯示GFAP-IgG 單陽組與GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組的臨床特點無明顯統計學差異。GFAP-IgG 單陽性與AQP4-IgG 單陽組在性別比例、發熱、頭痛、共濟失調、行為異常、視覺異常、MRI放射性血管樣強化、腦脊液蛋白水平、腦脊液氯水平、腦脊液糖∕血糖比值、腦脊液蛋白∕腦脊液糖比值等均具有統計學差異（P＜0.05；表1-3）。GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組與AQP4-IgG 單陽組在發熱癥狀、蛋白水平上具有統計學差異（P＜0.05；表3）。

表1 三組的基線資料對比Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients ［n，n（%），n∕N］

表2 三組的臨床資料對比Table 2 Comparison of clinical manifestations between different groups of patients ［n（%）］

表3 三組的腰穿資料對比Table 3 Comparison of cerebrospinal fluid examinations among three groups patients

2.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG雙陽性的臨床特征

本研究總結了GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組病例的臨床資料，發現：8 例雙陽性病例的平均起病年齡為37.3（23～50）歲，均有排尿便困難、感覺平面障礙的臨床表現，7 例病例的脊髓MRI 表現有超三個脊椎節段的長病灶，3 例伴隨釓增強，6 例病例的腦脊液檢查有細胞數或者蛋白水平升高，1 例腦脊液糖水平明顯下降。緩解期的治療中，4 例患者長期口服小劑量激素（甲潑尼龍片，4～8 mg∕d），4 例患者長期口服小劑量激素和嗎替麥考酚酯，詳見表4。

表4 8例GFAP-IgG和AQP4-IgG雙陽性臨床資料特點Table 4 Characteristics of clinical data of 8 cases with GFAP/AQP4 double positive with myelitis

續表

3 討論

GFAP-A 是一個具有爭議性的疾病，目前沒有取得一致的共識。首先從發病機制上看，AQP4 抗體具有致病作用，AQP4 自身免疫病的特點是病灶內AQP4 抗原表達缺失，星形細胞減少［5］。它的機制是AQP4 抗體與表達于星形細胞終突的AQP4 結合，激活補體，其下游通路涉及興奮性氨基酸轉運體-2 內吞，最后導致髓鞘脫失及組織壞死。GFAP是星形細胞胞內表達的中間絲蛋白，GFAP 抗體并不容易與其接觸反應。動物模型研究提示GFAP特異的T 細胞參與了GFAP 星形細胞病發?。?］。因此，GFAP-IgG 是疾病伴隨的出現的產物或為診斷治療的生物標志物，即GFAP-IgG 只能作為疾病的旁觀者。其次，抗體重疊在GFAP-A 變中普遍存在，常見的有AQP4抗體、NMDAR抗體以及MOG抗體［10-11］。Lennon 團隊［11］發現在102 例GFAP-IgG 陽性病例中，40%伴隨其它抗體，包括NMDAR-IgG最多見，而AQP4-IgG 排第二位（10 例）。我們之前報道［8］了10 例兩種或以上抗體陽性GFAP-A 重疊綜合征的病例，其中4 例為AQP4-IgG 陽性。在當兩種或多種抗體共存在同一病例時，會給臨床醫生帶來診斷的困惑。AQP4-IgG等致病性抗體進一步強化了GFAP-IgG的旁觀者角色。

雖然伴脊髓炎的GFAP-A 與AQP4-IgG單陽性伴脊髓炎的NMOSD 病例在臨床上具有重疊的特點，但是從本研究的結果可以發現兩者在臨床表現、腦脊液指標和MRI特征上存在明顯的異常。本研究的結果與Sechi［7］等報道的一組病例結果是一致的。因此，發熱、頭痛、共濟失調、精神行為異常、視覺異常、MRI 放射性血管樣強化、腰穿腦液脊蛋白水平、氯水平、腦脊液糖∕血糖比值、腦脊液蛋白∕腦脊液糖比值在鑒別GFAP-A 與NMOSD 具有重要參考價值。將來可通過大數據分析對比，確定何種指標和相應閾值有助于診斷標準或共識的形成。

在本研究中，我們對伴脊髓炎的GFAP-A 病例進行了分析，首次把GFAP-IgG 單陽性脊髓炎（不伴其它自身抗體）和GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎的臨床特點進行了比較。結果發現兩者并無明顯差異，前述已證明GFAP-IgG 單陽性脊髓炎與AQP4-IgG 單陽性伴脊髓炎的NMOSD 存在明顯差異，因此認為GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎具有GFAP-A 特點。但是進一步的比較分析顯示，GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎與AQP4-IgG 單陽性伴脊髓炎的NMOSD 比較，指標上大部分并沒有明顯的差異性。從目前小樣本的對比分析僅發現GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎在發熱癥狀、蛋白水平上有別于AQP4 單陽性伴脊髓炎的NMOSD。但是本研究的樣本量小，仍需要大數據的資料來證實。

GFAP-A 的診斷未見有統一的診斷標準，我們曾推薦［12］以下情況又不能用其它疾病解釋情況下需要考慮GFAP-A 而檢測腦脊液GFAP 抗體：①臨床表現為腦膜腦炎、腦炎、腦膜炎、腦膜腦脊髓炎、脊髓炎；②顱腦MRI 顯示特征性的血管樣增強。但由于抗體重疊在GFAP-A 中普遍存在，診斷標準未確定將困擾眾多臨床醫生，將會影響治療方案選擇。但是對于合并AQP4-IgG 病例，由于AQP4-IgG 具有致病性，患者需要長期激素維持治療和∕或免疫抑制治療，因此，GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎應按照NMOSD 治療方案為宜。