甲磺酸阿帕替尼聯合化療對晚期胃癌患者近期療效和生活質量的影響

陳昱丞，臧 凱，周孟強，張瀟月 (鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院腫瘤內科，河南 鄭州 450008)

胃癌通常起病隱匿，早期易被忽略，多數患者就診時病情已發展至進展期或晚期，即使接受手術治療，術后也具有較高遠處轉移或原位復發風險，部分患者甚至喪失手術根治機會[1]。因此，化療成為晚期胃癌患者主要治療手段，具有殺滅腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞增殖作用，可控制病情進展、延長生存期。但此類藥物不良反應較多，影響患者療效及生活質量。甲磺酸阿帕替尼屬于小分子抗血管生成靶向藥物，抗腫瘤活性較強，在三線及以上化療失敗的晚期胃癌患者中具有一定療效，受到臨床關注。為此，本研究嘗試探討甲磺酸阿帕替尼聯合化療的應用效果，旨在為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省腫瘤醫院2015年7月至2017年10月收治的晚期胃癌患者52例，按照隨機抽簽法分為2組，每組26例。單純化療組：男15例，女11例；年齡45～76(59.17±6.22)歲；臨床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期6例。聯合組：男14例，女12例；年齡46～75(60.41±5.74)歲；臨床分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期10例，Ⅳ期7例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經獲得醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：證實為晚期胃癌；預計生存期>3個月；患者及家屬均知情，簽訂知情同意書。排除標準：腫瘤細胞侵及大血管者；心電圖、血常規、肝腎功能檢查明顯異常者；伴有消化系統出血者；存在嚴重溝通障礙、精神疾病者；對本研究相關藥物過敏者；合并其他惡性腫瘤疾病者；參與本研究前1個月接受化療相關治療者；伴有自身免疫性疾病、全身炎癥性疾病、慢性感染疾病者。

1.3 治療方法2組均給予維持正常血壓、調節水電解質平衡、糾正酸堿紊亂等對癥治療。單純化療組采取化療治療：奧沙利鉑(深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048，規格：40 mg)130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規格：每粒20 mg)40 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天。21 d為1個周期，持續治療2個周期。聯合組在單純化療組基礎上，給予甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：0.25 g)，0.5 g，餐后0.5 h口服，每天1次。21 d為1個周期，持續治療2個周期。

1.4 血清腫瘤標志物水平檢測抽取4 mL空腹靜脈血，于4 ℃環境中靜置1 h后進行離心處理(2 500 r/min，15 min)，取上清，選擇全自動化學發光免疫分析儀采用化學發光法檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199水平。

1.5 觀察指標根據實體瘤療效評價標準比較評價2組近期療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，維持時間>4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積縮小>30%，維持時間>4周；穩定(SD)：介于PR、進展(PD)之間；PD：腫瘤病灶體積增加>20%。以PR+CR計算總有效率。治療前、治療2個周期后采用KPS評分比較觀察2組患者的生活質量，得分越高，則表明生存質量越好。比較觀察治療前、治療2個周期后血清CA199、CA125、CEA水平。比較觀察2組患者不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組近期療效比較聯合組總有效率為69.23%(18/26)，較單純化療組的38.46%(10/26)高(χ2=4.952，P=0.026)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n(%)

2.2 2組KPS評分比較治療2個周期后，聯合組KPS評分為(79.05±2.52)分，較單純化療組的(76.88±2.39)分高(t=3.186，P=0.003)。見表2。

表2 2組KPS評分比較 分

2.3 2組血清腫瘤標志物水平比較治療2個周期后，聯合組血清CA199、CA125、CEA水平分別為(15.04±2.65)u/mL、(33.05±5.16)μg/L、(16.21±3.95)u/mL，較單純化療組的(32.29±4.52)u/mL、(55.27±6.03)μg/L、(33.72±4.28)u/mL低(t=16.787，P<0.001；t=14.276，P<0.001；t=15.330，P<0.001)。見表3。

表3 2組血清腫瘤標志物水平比較

2.4 2組不良反應發生情況比較聯合組不良反應發生率為23.08%(6/26)，較單純化療組的42.31%(11/26)低，但差異無統計學意義(χ2=2.185，P=0.139)。見表4。

表4 2組不良反應發生情況比較 n(%)

3 討論

胃癌是全球范圍內最常見惡性腫瘤疾病之一，發病率較高，防治形勢極為嚴峻[2]。同時，相關數據統計顯示，所有胃癌患者中50%以上就診時已進展至晚期[3]。目前，化療是晚期胃癌患者的主要治療方法。其中，奧沙利鉑聯合替吉奧化療方案較為常用，前者具有極強腫瘤細胞殺傷力，其作用機制是加快烷化結合物釋放，導致腫瘤細胞DNA遭到破壞，從而抑制腫瘤細胞合成、復制，最終達到消滅腫瘤細胞的目的；后者屬于晚期胃癌一線化療藥物，可通過促進形成5-氟尿嘧啶，起到持續定點殺傷、殺滅腫瘤細胞作用[4]。但化療可導致多種不良反應，加之部分患者因腫瘤細胞對化療藥物敏感度低，從而極易導致療效欠佳或化療失敗等不良結局。因此，臨床應探索更為有效、安全的治療方案及藥物，以強化療效，改善生存質量，延長生存期。

近年來，臨床逐漸重視蛋白質組學、基因組學、分子生物學等在惡性腫瘤疾病治療研究中的應用價值，研制出一系列分子靶向藥物。甲磺酸阿帕替尼是由我國研發的晚期胃癌口服小分子抗血管生成靶向藥物，在化療失敗晚期胃癌患者中具有一定療效，并取得生存獲益。朱華云等[5]的研究中針對晚期胃癌患者在化療基礎上聯合應用甲磺酸阿帕替尼治療，其療效得到顯著提高。本研究發現，聯合組總有效率高于單純化療組，可見晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯合化療治療可顯著提高近期療效。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子血管內皮生長受體-2酪氨酸激酶抑制劑，與替吉奧膠囊等化療藥物相比，靶向性強、抗腫瘤作用顯著，且安全性高，其主要作用機制是通過與受體細胞內酪氨酸激酶競爭性結合，有效阻斷血管內皮生長因子信號傳遞，從而抑制形成腫瘤血管，促使腫瘤細胞加速凋亡，還可對腫瘤細胞內線粒體正常功能產生干擾作用，進一步加快腫瘤細胞凋亡[6-7]。本研究還表明，治療2個周期后，聯合組KPS評分高于單純化療組，可見聯合治療可明顯改善患者生活質量。此外，多種腫瘤標志物在胃癌發生、進展過程中異常表達，對提示病情進展具有重要作用。其中，血清CA125、CEA、CA199是臨床常用的腫瘤標志物，可有效反映惡性腫瘤疾病病情程度[8-10]。本研究數據顯示，治療2個周期后，聯合組血清CA125、CEA、CA199水平明顯低于單純化療組，提示兩者聯合可通過減輕病情程度降低血清腫瘤標志物水平。本研究還發現，甲磺酸阿帕替尼聯合化療并未增加不良反應。

綜上所述，晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯合化療治療，近期療效較高，并顯著改善生活質量，明顯降低血清腫瘤標志物水平，且不增加不良反應，值得臨床推廣應用。