甲磺酸阿帕替尼在卵巢癌一線維持治療中的療效觀察

朱 慧，李愛軍 (鄭州大學第一附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，但致死率高居首位[1]。手術及以鉑類為基礎的化療是目前卵巢癌治療的首選，但鉑類化療藥易耐藥，一旦復發，預后不佳。國內外專家共識建議，在卵巢癌初治后給予患者藥物維持治療，延長患者生存期，目前主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi)、抗血管生成藥物等[2-3]?；驒z測及后續治療費用昂貴導致多數患者拒絕應用PARPi或中斷用藥，使其不能達到預期療效。國際上應用最廣泛的抗血管生成藥物貝伐珠單抗需通過靜脈給藥，治療期間往返醫院常常影響患者正常生活，患者依從性差不能規范用藥?？傊?，費用高、依從性差、不能如期用藥是限制患者維持治療的主要原因。在此基礎上，我國研究出一種新型口服抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼,該藥屬于新一代小分子血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷VEGF結合后的信號轉導，抑制腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤生長的目的[4-5]。該藥物口服給藥途徑方便，患者依從性好，且價格經濟，大多數患者可承受。本研究通過分析對比卵巢癌患者應用甲磺酸阿帕替尼作為一線維持治療的療效和安全性，為卵巢癌患者探索經濟與療效并存的治療方法，為卵巢癌患者的個體化診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院2018年9月至2021年9月收治的符合納入、排除標準的卵巢癌患者97例。根據患者是否應用甲磺酸阿帕替尼作為一線維持治療藥物分為試驗組(n=45)和對照組(n=52)，試驗組給予甲磺酸阿帕替尼每天500 mg口服，對照組定期隨訪觀察，無特殊處理。2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本課題經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 n(%)

1.2 納入和排除標準納入標準：1)自愿參加本次研究并簽署知情同意書；2)病理確診為卵巢癌；3)年齡18～75歲；4)美國東部腫瘤協作組評分0～2分[6-7]；5)完成腫瘤細胞減滅術及足量鉑類藥物化療；6)主要臟器功能基本正常；7)預計生存期≥3個月。排除標準：1)入組前6個月內接受抗血管生成藥物治療；2)入組前4周內接受重大外科治療或明顯創傷性損傷；3)腹瀉、嘔吐等胃腸道疾病影響服用藥物的因素；4)對用藥過敏患者；5)嚴重心血管、肝、腎及呼吸系統疾??；6)精神病史；7)預計生存期<3個月。

1.3 研究方法試驗組(n=45)應用甲磺酸阿帕替尼片(商品名艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103)500 mg，每天1次，口服，用藥至疾病進展或因不可耐受不良反應而停藥；對照組(n=52)定期隨訪觀察，無特殊處理。2組患者治療期間均不應用其他抗腫瘤方案。

1.4 觀察指標建立患者隨訪檔案，通過門診、病房及電話隨訪，隨訪時間為1～3個月。每次隨訪常規監測患者腫瘤標志物、血尿常規、肝腎功能等血清學指標，彩超、計算機斷層掃描等影像學指標及血壓變化。

主要觀察指標：疾病無進展生存期(progression free survival，PFS)：從入組到至第1次出現疾病進展或任何原因導致死亡的日期，以先出現的為準。

滿足以下任意條件定義為疾病進展：影像學提示出現轉移病灶或殘余病灶最大直徑之和增大20%及以上、腫瘤標志物增高超過正常水平或連續2次隨訪腫瘤標志物水平呈現上升趨勢、出現明顯腫瘤相關臨床癥狀如胸腹腔積液、腫瘤導致的腸梗阻等。無上述情況定義為病情穩定。

次要觀察指標：安全性分析，記錄并處理出現的不良反應，按照美國國立癌癥研究所不良事件常用術語評定標準4.0對不良反應進行分度[8-9]。不良反應Ⅰ、Ⅱ 度對癥處理，不進行劑量下調，Ⅲ、Ⅳ度對癥處理、停藥觀察直至不良反應改善至Ⅰ、Ⅱ度時再次用藥，出現2次Ⅲ、Ⅳ度不良反時調整給藥劑量至250 mg,每天1次，口服。出現嚴重不良反應，受試者不能耐受，不能通過劑量下調及對癥處理控制時，可停藥。

2 結果

2.1 療效截至隨訪日期2021年9月30日，試驗組45例中病情穩定30例、復發15例，中位PFS為14.7個月。對照組52例中病情穩定6例、復發46例，中位PFS為9.8個月。試驗組和對照組患者PFS比較差異有統計學意義(χ2=27.762，P<0.001)。見圖1。

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.2 安全性試驗組患者不良反應主要為骨髓抑制12例(26.67%)、高血壓11例(24.44%)、高血脂6例(13.33%)、蛋白尿5例(11.11%)。不良反應導致劑量減半者3例(6.67%)，包括2例高血壓患者和1例蛋白尿患者，停藥者4例(8.89%)，均為高血壓患者。見表2。

表2 試驗組患者不良反應發生情況 n(%)

3 討論

約70%卵巢癌患者在初治后3 a內復發；復發后治療困難且預后不佳[10]。如何延長患者的生存期限、推遲復發已成為卵巢癌治療的關鍵[11-12]。卵巢癌的復發過程本質上就是腫瘤血管新生、瘤體增大過程,VEGF是目前已知最重要,也是作用最強的促腫瘤血管新生的因子[13-14]。甲磺酸阿帕替尼可競爭性結合細胞內VEGFR2結合位點，抑制腫瘤血管生成，在其他實體瘤中的療效也已被證實[15-16]。國內外研究中，甲磺酸阿帕替尼聯合化療常用于治療復發性卵巢癌，并取得一定療效，可縮小瘤體，延長復發性卵巢癌患者的生存期限。本研究中，甲磺酸阿帕替尼作為卵巢癌患者的一線維持治療藥物，試驗組患者中位PFS為14.7個月，對照組患者中位PFS為9.8個月，同單純觀察未用藥患者相比，甲磺酸阿帕替尼有效延長了患者PFS。甲磺酸阿帕替尼價格低，較之PARPi便宜很多，大多數患者可以承擔，且甲磺酸阿帕替尼的療效不因患者基因突變情況而改變。較之同為抗血管生成的貝伐珠單抗，甲磺酸阿帕替尼具有口服給藥、治療期間無需住院觀察等優點，不影響患者正常生活，提高了患者依從性。綜合療效及經濟因素，甲磺酸阿帕替尼用于卵巢癌一線維持治療，給予患者更多的治療選擇，為卵巢癌的個體化治療提供了臨床思路。

研究[17-18]表明，甲磺酸阿帕替尼最常見的不良反應為手足綜合征、高血壓等。試驗組中不良反應主要為骨髓抑制、高血壓，6例出現Ⅲ、Ⅳ度高血壓的患者中，2例通過對癥降壓藥物處理后降至Ⅰ、Ⅱ度，用藥劑量減半，1例Ⅲ、Ⅳ度蛋白尿患者同樣給予用藥劑量減半處理；4例患者無法通過藥物對癥治療、劑量減半等處理降壓，給予停藥對癥處理。本研究中大部分患者能耐受治療，出現的不良反應可通過下調劑量及支持對癥處理得以控制?？傮w來說，甲磺酸阿帕替尼的不良反應是可控的。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼作為卵巢癌患者一線維持治療藥物，療效及安全性良好，可有效抑制腫瘤生長，延長患者PFS，提高患者生活質量，且給藥方便，較為經濟，具有一定臨床價值。