基于無創指標的IgA 腎病診斷預測模型的建立與驗證

王 嬌，汪麗珍，王 昱，何正佳，鮑曉榮

復旦大學附屬金山醫院腎內科，上海 201508

IgA 腎病的主要特征為以IgA 為主的免疫球蛋白及補體成分在腎小球系膜區沉積，病變可累及腎小球、腎小管間質、腎內血管等多部位［1］。近年來，IgA 腎病已成為全球最常見的一種原發性腎小球疾??；在中國，其占原發性腎小球疾病的40%以上［2-3］。該病起病多隱匿，主要表現為不同程度的血尿及蛋白尿，在10～20 年內病情可進展至終末期腎臟?。?］。目前確診IgA 腎病主要依賴腎臟病理檢查，但由于腎活檢為有創檢查手段，容易導致出血等并發癥［5-6］，加重患者病情；同時，部分存在腎活檢禁忌證的患者無法通過該檢查手段確診，而且，該技術在條件有限的基層醫院開展難度大?；谏鲜瞿I活檢技術實施的局限性，探索一種無創、方便、準確度高的診斷方式或許可為IgA腎病的臨床診斷提供參考。

本研究通過分析我院收治的原發性腎小球腎炎患者的臨床資料，探討血IgA/C3、血纖維蛋白原、血尿情況（鏡下血尿或肉眼血尿）、血漿白蛋白水平、24 h 尿蛋白、血脂等指標與IgA 腎病診斷的相關性，用多元logistic 回歸分析法構建IgA腎病的無創診斷預測模型，并評價其診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015 年10 月1 日至2021年6 月30 日在復旦大學附屬金山醫院腎臟內科住院經腎穿刺組織活檢確診為原發性腎小球疾病的患者。納入標準：（1）腎臟病理證實為原發性腎小球疾??；（2）年齡≥14 歲；（3）eGFR≥30 mL·min·(1.73 m2)－1。排除標準：（1）自身免疫性疾病、病毒感染、惡性腫瘤、中毒、藥物性腎損害、代謝性疾病導致的繼發性腎??；（2）遺傳性腎??；（3）存在免疫缺陷、嚴重感染、營養不良等可影響血清免疫球蛋白、補體、血漿白蛋白、血紅蛋白、C 反應蛋白（CRP）等指標水平；（4）腎活檢前使用激素、免疫抑制劑、降尿酸、降脂藥物治療；（5）臨床數據不完整。本研究通過復旦大學附屬金山醫院倫理委員會批準（JIEC 2021-S59），所有患者均知情且簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集患者年齡、性別、血壓分級、體質量指數（BMI），肉眼血尿史，腎活檢前實驗室檢查指標，包括腎功能、血漿白蛋白、血脂、免疫球蛋白、補體、尿常規、24 h 尿蛋白、凝血功能等，及腎組織病理檢查（光鏡、電鏡及免疫熒光）結果。

1.3 診斷預測模型的構建和驗證 將患者按65 ∶35 隨機抽樣，分為訓練集（n=181）和驗證集（n=95）。訓練集中，將IgA 腎病與非IgA 腎病患者間差異性可能存在臨床意義的指標納入單因素分析，對P＜0.2 的變量進行共線性分析，排除共線性后，采用向前的LR 法構建多因素回歸模型，根據模型繪制可視化的Nomogram 圖。在驗證集中，對訓練集中所建模型進行外部驗證。繪制ROC 曲線，計算曲線下面積（AUC），評價預測模型對IgA 腎病與非IgA 腎病的區分度。繪制校準曲線，評價預測模型的校準度。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計軟件完成數據分析，符合正態分布的計量資料以表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25, P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；分類資料以n(%)表示，采用檢驗進行組間比較。篩選納入多因素分析的變量時，將α 放寬至0.2，其余檢驗水準(α)為0.05。采用R 語言繪制Nomogram 圖。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果（表1）顯示：276 例原發性腎小球疾病患者年齡15～78（42.83±13.50）歲，其中男性161 例、女性115 例，IgA 腎病131例、非IgA 腎病145 例。IgA 腎病患者中腎病綜合征發生率為10.7%（14/131）、非IgA 腎病中腎病綜合征發生率為55.9% （81/145），差異有統計學意義（χ2=62.2，P＜0.001）。非IgA 腎病中包括膜性腎病85 例、系膜增生性腎小球腎炎18 例、局灶節段性腎小球硬化14 例、微小病變性腎病25例、系膜毛細血管性腎小球腎炎1 例、C3 腎小球腎炎1 例、腎小球足細胞病1 例。訓練集181 例患者包括IgA 腎病85 例、非IgA 腎病96 例，年齡17～77（43.81±13.11）歲，男性99 例（54.7%）；驗證集95 例患者中IgA 腎病46 例、非IgA 腎病49 例，年齡15～78（40.97±14.09）歲，男性62例（65.3%）。

表1 訓練集與驗證集組間一般人口學資料及臨床特征比較

2.2 訓練集中IgA 腎病與非IgA 腎病患者臨床資料的比較 結果（表2）顯示：訓練集中，IgA 腎病與非IgA 腎病患者性別、血壓分級、BMI、血紅蛋白、血CRP、血尿素氮水平等差異無統計學意義。IgA 腎病患者較年輕，血尿發生率高，血IgA、血IgA/C3、血IgG、血白蛋白、血肌酐水平較高（P＜0.01）；IgA 腎病患者 24 h 尿蛋白及血C3、纖維蛋白原、D-二聚體、乳酸脫氫酶、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇水平較低（P＜0.001）。

表2 訓練集IgA 腎病組與非IgA 腎病組患者臨床資料的比較

續表2

2.3 診斷預測模型的構建 結果（表3）顯示：在訓練集中，將年齡、性別、高血壓分級、血尿情況、血IgA/C3、24 h 尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮等上述28 個變量納入單因素分析，將P＜0.2 的20 個變量進行共線性分析，排除各因素共線性后（剔除血IgA、血C3、血低密度脂蛋白），將余17 個變量進一步納入多因素logistic 回歸分析，最終以血尿、血白蛋白、血IgA/C3、血纖維蛋白原、血高密度脂蛋白5 項指標構建IgA腎病診斷預測模型?；貧w方程為logit(P)=－3.568＋0( 或 1.835×1 或 2.839×2)＋1.288×IgA/C3－0.726×纖維蛋白原＋0.121×白蛋白－1.987×高密度脂蛋白。圖1 為該模型的可視化展示。

表3 多因素logistic 回歸分析結果

圖1 IgA 腎病診斷預測模型Nomogram 圖

2.4 診斷預測模型效能評價

2.4.1 模型區分度 結果（圖2）顯示：訓練集中，該模型預測IgA 腎病的AUC 為0.934（P＜0.001，95%CI 0.899～0.970），AUC＞0.75， 提 示 該 模型區分度較高；根據約登指數確定最佳診斷值為0.437，靈敏度為91.8%、特異度為85.4%。

圖2 訓練集診斷模型預測IgA 腎病ROC 曲線

2.4.2 模型校準度 通過Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗來評價診斷預測模型的校準能力，結果顯示，Hosmer-Lemeshow X2=7.106，P=0.525， 提 示模型預測值與實際觀測值之間差異無統計學意義，該預測模型有較好的校準能力（圖3）。

圖3 訓練集診斷預測模型校準曲線

2.5 診斷預測模型的外部驗證 訓練集中模型診斷最佳診斷界值為0.437，Nomogram 圖中對應總分值為150 分。在驗證集中，預測模型總分＞150分者診斷為IgA 腎病，為陽性預測結果；總評分≤150 分者預測診斷為非IgA 腎病，為陰性預測結果。結果（表4、圖4）顯示：采用該分值時，模型預測IgA 腎病的靈敏度為76.1%、特異度為87.8%。在驗證集中繪制ROC 曲線，AUC 為0.902（P＜0.001，95%CI 0.837～0.968），說明建立的IgA 腎病診斷預測模型具有較好的準確性。

表4 驗證集中模型診斷結果

圖4 模型在驗證集預測IgA 腎病ROC 曲線

3 討 論

IgA 腎病主要通過腎活檢明確診斷，腎活檢作為一種有創檢查手段，實施存在局限性，故探尋IgA 腎病的無創診斷方法引起研究者們的關注，其中可用于IgA 腎病診斷的新型生物標志物成為研究熱點［7-9］。目前抗GdIgA1 特異性抗體這一新型生物標志物的臨床價值已被認可［10-11］，但尚未普遍應用于臨床。而構建IgA 腎病無創診斷預測模型為該疾病診斷提供了新方向。

本研究通過對276 例原發性腎小球疾病患者的臨床資料進行回顧性分析，最終將血尿情況、血白蛋白、纖維蛋白原、高密度脂蛋白共5 項指標納入logistic 回歸模型，并將該模型繪制成Nomogram 圖，根據5 項指標總分預測是否為IgA腎病，總分越高，IgA 腎病可能性越高。該模型在訓練集中的AUC 為0.934（P＜0.001），最佳診斷界值為0.437，相應靈敏度為91.8%、特異度為85.4%，提示模型區分度好。Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗P=0.525，校準度高。對該模型進行外部驗證，顯示該模型在驗證集中的AUC 為0.902（P＜0.001），說明該模型具有較好的準確性。將訓練集診斷界值用于驗證集，其對IgA 腎病診斷預測的靈敏度為76.1%，特異度為87.8%，提示基于上述5 項無創指標的診斷預測模型對IgA 腎病的診斷和鑒別診斷具有較高的臨床價值。

郭丹丹等［12］將肉眼血尿、IgA/C3 比值、血白蛋白、血總膽固醇、年齡納入IgA 腎病診斷模型，其在訓練集和驗證集中的AUC 分別為0.880 和0.887，校準曲線顯示模型的預測概率與實際概率一致性良好，DCA 結果表明模型的安全性及患者的臨床凈獲益較高。但該研究未將鏡下血尿納入模型，而血尿及蛋白尿為IgA 腎病主要表現，因此將鏡下血尿與肉眼血尿結合納入分析更為全面。本研究顯示鏡下血尿在IgA 腎病與非IgA 腎病患者間差異有統計學意義。

既往IgA 腎病診斷模型［12-15］中，最終納入模型的指標不盡相同。其中Han 等［13］將血纖維蛋白原、年齡、血IgA、總膽固醇、D-二聚體5 項指標納入logistic 回歸模型，AUC 為 0.86（靈敏度85.9%、特異度 73.8%）；Gao 等［14］建立的包含血纖維蛋白原、血IgA 水平和臨床表現的組合方程預測IgA 腎病的預測價值較大。本研究結果與上述研究均表明了血纖維蛋白原預測IgA 腎病的重要性。本研究中IgA 腎病患者血纖維蛋白原水平低于非IgA 腎病患者，差異有統計學意義(P＜0.001)，與孟曉輝等［15］的研究結果一致。原因可能為與IgA 腎病患者腎病綜合征發生率低于非IgA腎病患者。腎病綜合征患者血中促凝及促聚集因子增加，而抗凝、抗聚集和纖溶機制受損，血液濃縮、激素和利尿劑的使用、高脂血癥、低蛋白血癥等原因引起血漿纖維蛋白原水平升高。同時，Han 等［13］及 Gao 等［14］均將血 IgA 水平納入模型，但近年來相關研究結果［16-18］及本研究結果均提示，IgA 結合C3 較單純IgA、C3 對IgA 腎病更具有診斷價值。

本研究131 例IgA 腎病患者中腎病綜合征發生率為10.7%，145 例非IgA 腎病中腎病綜合征發生率為55.9%，差異有統計學意義(P＜0.001)，這可能為IgA 腎病患者較非IgA 腎病患者血漿白蛋白水平更高及血脂水平更低的原因。本研究提示，IgA 腎病患者高密度脂蛋白水平低于非IgA 腎病組，與既往研究［19］相符。該研究表明慢性腎臟病中高密度脂蛋白水平與白蛋白負相關。由于慢性腎臟病患者脂蛋白轉運酶活性異常，高密度脂蛋白亞型失調，阻礙逆膽固醇轉運，失去了高密度脂蛋白對心血管的保護作用，促進動脈粥樣硬化形成，增加了慢性腎臟病進展風險。

綜上所述，本研究構建的模型中包含臨床上較易獲得、評估相對簡單的指標，同時將模型通過Nomogram 圖直觀展示，結果提示該模型對IgA腎病診斷的靈敏度及特異度均較高，診斷效能較高，可用于IgA 腎病的診斷。但本研究為回顧性分析、樣本量較少、為單中心研究，且患者eGFR≥30 mL·min·(1.73 m2)－1， 因 此 模 型 對 終 末 期CKD 患者不適用，同時未將血清抗GdIgA1 特異性抗體這一重要新型生物標志物納入分析。因此，未來可采用前瞻性設計，增加抗GdIgA1 特異性抗體，加大樣本量進行多中心研究。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。