血管迷走性暈厥與基因多態性研究進展

夏光綜述，浦介麟審校

暈厥是指因全腦血流一過性低灌注引起的短暫的意識喪失（TLOC），其核心原因為全腦血流一過性降低，主要特點為癥狀發生迅速，一過性，可自行恢復[1]。發作時因全腦血流減低，導致肌張力不能維持正常體位從而引起摔倒。目前暈厥患者存在低診斷率，高誤診率，高復發率等問題，暈厥也越來越受到重視[2]。暈厥按照病因可分為神經介導性暈厥，心原性暈厥及直立性暈厥，神經介導性暈厥為最常見的暈厥類型。血管迷走性暈厥（VVS）是神經介導性暈厥中最常見的類型[3]。目前認為，VVS 是因交感神經與迷走神經不適應反應以及神經內分泌激素參與引發血壓和（或）心率下降進而引起暈厥[4]，但具體機制尚不清楚。近年來有關VVS 的遺傳學研究層出不窮，主要研究集中在心血管反射相關的自主神經系統（包括受體及神經遞質）、血管活性因子及信號轉導系統等。

1 腎上腺素受體

腎上腺素受體分為α 受體及β 受體，α 受體分為α1、α2、α3受體，β 受體分為β1、β2受體。α1受體是心血管活動的重要受體；α1受體是G 蛋白偶聯7 次跨膜受體超家族成員。根據該受體與激動劑和拮抗劑親和力的不同，分為α1A 受體、α1B 受體及α1D 受體。α1受體廣泛分布在大多數組織器官中。3 種亞型在中樞神經系統中均有高度表達；在心肌中也有表達，但以α1受體為主。α1受體對維持動脈血壓起關鍵作用。β1受體主要分布于血管平滑肌及心肌細胞，心肌細胞中主要的β 受體亞型為β1受體；而β2受體 主要分布于血管系統中，而在心肌細胞中表達較少。因VVS 主要機制在于血壓和（或）心率的變化，學者們針對VVS 與腎上腺素受體多態性研究有多項研究。

對于腎上腺素能受體的基因多態性與VVS 的研究較多，但結論不一致。Hernández-Pacheco 等[5]在墨西哥人群中研究發現，α1受體基因（ADRA1A）p.Arg347Cys（rs1048101）多態性與VVS 相關，變異后的ArgArg 基因型增加墨西哥人群VVS 的易感性，而Márquez 等[6]研究認為該基因多態性與VVS 患者直立傾斜試驗（HUTT）陽性敏感性無關。Hernández-Pacheco等[7]認為β1受體基因（ADRB1）的p.Arg389Gly（rs1801253）多態性與VVS 相關，Gly 等位基因可增加VVS 患者HUTT 試驗時暈厥風險，但?elazowska 等[8]和Sorrentino 等[9]卻均未發現p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態性與VVS 存在明確關系。以上研究的差異歸因于研究的關注點及入組患者的選擇。Hernández-Pacheco 等[5,7]的研究主要關注p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態性與HUTT 陽性敏感性之間的關系，將HUTT 陰性的VVS 患者作為對照組，HUTT 陽性的VVS 患者作為試驗組。而Zelazowska 等[8]和Sorrentino等[9]的研究的關注點為p.Arg389Gly（rs1801253）基因多態性與VVS 之間的關系，對照組為非暈厥患者，試驗組為VVS 患者。對于ADRB1的p.Ser49Gly（rs1801252）基因多態性，黃玉娟等[10]和 Sorrentino等[9]研究均未發現其與VVS 有明確的關系。

有關α1、β1、β2、β3受體的基因多態性研究見表1、2。研究發現，β2受體基因（ADRB2）的p.Arg16Gly（rs1042713）、p.Gln27Glu（rs1042714）和β3受體基因（ADRB3）的p.Trp64Arg（rs4994）基因多態性與VVS 相關。

表1 腎上腺素α1 受體基因多態性與血管迷走性暈厥的研究

表2 腎上腺素β 受體基因多態性與血管迷走性暈厥的研究

2 腎素-血管緊張素系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是參與心血管系統的重要調節系統，對血壓調控、水鹽代謝起著重要作用?；赗AAS 對血壓的重要調節作用，很多研究者對RAAS 的相關基因多態性與VVS 的關系進行研究。最常見的研究主要包括血管緊張素轉換酶（ACE），血管緊張素原（AGT）及Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體（ATR1）基因多態性。但遺憾的是目前腎素-血管緊張素系統的基因多態性與VVS的研究未發現二者有明確關系。如Mudrakova 等[11]研究發現，HUTT 陽性和陰性暈厥患者與I/DACE（rs1799752）、AGT的 p.M235T（rs699）、ATR1的c.A1166C（rs5186）基因多態性差異無統計學意義，提示上述基因多態性與VVS 無明確關系。而Mitro等[12]發現，ATR1基因c.A1166C（rs5186）多態性的AA 基因型可能與血壓降低及交感神經緊張減弱相關,故認為它可能會影響VVS 的遺傳易感性，但I/DACE（rs1799752）、p.M235T（rs699）與VVS 無關。

3 一氧化氮系統

一氧化氮（NO）是內源性的血管舒張因子，主要由內皮細胞分泌，可通過作用于血管平滑肌引起血管舒張。VVS 過程中NO 的改變目前尚有爭議。有學者研究發現HUTT 陽性患者中，NO 水平較基礎水平明顯升高,但近年來有學者發現VVS 患者NO血漿濃度低于正常對照人群。內皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內皮細胞合成NO 的限速酶，eNOS基因多態性可通過影響NO 的合成,參與血壓的調節。石赟等[13]研究發現，eNOS基因c.G894T（rs1799983）多態性與血管迷走神經暈厥可能相關，但該研究納入病例較少，暈厥組14 例，非暈厥組10 例。該系統基因多態性與暈厥的關系需要更多的研究。

4 內皮素/內皮素受體

內皮素（ET）系統由3 個配體（ET-1、ET-2、ET-3）和與其相對應的2 個G 蛋白偶聯受體組成。血管內皮細胞在各種刺激因子作用下產生內皮素。內皮素包括三個同源異構體，分別為ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1 是參與心血管系統調節的主要調節因子之一。內皮素受體分為ETA 及ETB，為G蛋白偶聯受體。ET-1 由EDN1基因編碼，該基因常見的基因多態性為c.+138A/-（rs1800997）。該基因多態性對ET-1 的表達水平有重要作用[14]。而ET-1特異性受體ETA 由EDNRA基因編碼，EDNRA基因的H323H T/C 多態性與心血管疾病密切相關[15]。Sorrentino 等[16]針 對EDN1基 因3A/4A多態性和EDNRA基因p.H323H 多態性（rs5333）與VVS 的關系進行研究。該研究團隊發現HUTT 陽性的患者中，4A 等位基因的發生率顯著高于HUTT 陰性者，其中雜合4A 等位基因的攜帶者傾向于血管抑制型，故推測3A/4A 基因多態性可能會影響暈厥的易感性，認為4A 變異可能促進HUTT 中血管抑制型的血流動力學反應。該團隊未發現EDNRA基因p.H323H多態性（rs5333）與VVS 有明確關系。陳婷婷等[17]也在中國人群中進行了EDN1基因3A/4A 多態性與VVS 相關性的研究，發現EDN1基因的c.+138A/-的基因型和等位基因頻率在VVS 組、HUTT 陰性組和正常對照組未發現明顯差異，但基因型3A4A 及4A 等位基因頻率在血管抑制型組中分布高于混合型組和心臟抑制型組（表3）。

表3 內皮素-1 及內皮素-1 受體基因多態性與血管迷走性暈厥的研究

5 G 蛋白

G 蛋白是一種GTP 結合蛋白，是細胞內重要的信號因子。G 蛋白由α、β、γ 三個功能不同的亞單位組成,根據不同家族成員中α 亞基的序列相似性，G 蛋白分為四個家族（Gs、Gi、Gq 和G12）。

C825T 基因變異是G 蛋白β3亞單位（GNB3）基因最常見的變異，該變異是目前G 蛋白與VVS研究最多的基因多態性，但該變異與VVS 的關系存在爭議，國內黃玉娟等[18]提出的GNB3p.C825T（rs5443）等位基因研究對認識VVS 的病理生理學機制具有重要價值,可考慮作為兒童VVS 的候選易感基因。Lelonek 等[19-20]對GNB3C825T 的基因多態性進行不同方面的的研究。其先前針對68 例HUTT陽性患者進行分析認為該基因多態性與VVS 無關，之后該學者再次納入更多患者研究，觀察GNB3p.C825T（rs5443）基因多態性與VVS 患者HUTT 試驗陽性敏感性的關系，認為該基因多態性可能與VVS 患者HUTT 陽性敏感性有關，其認為C825T 減少HUTT 時暈厥概率。2016 年，Evin 等[21]研究發現，GNB3p.C825T（rs5443）基因多態性與VVS無關。而Holmegard 等[22]針對G 蛋白β1亞單位（GNB1）的c.267+14G＞A（rs17363334）、c.267+19C＞T（rs77354509）及 c.738C＞T（rs79516120）的基因多態性研究發現，上述的基因多態性與VVS 無明確關系。

G 蛋白信號調節因子2（RGS2）是G 蛋白信號轉導系統重要的調節因子，可負性調節G 蛋白信號轉導，而位于RGS2基因第1 外顯子的c.C1114G（rs4606）多態性與心血管疾病的密切相關[23]。Lelonek 等[24]研究發現c.C1114G（rs4606）多態性與HUTT 結果無關，但多元回歸模型發現G/ G1114 基因型是減少暈厥發作次數的變量，提示G/ G1114 基因型可能減少暈厥次數。

Gs 蛋白α 亞單位（GNAS1）基因131 密碼子內的T/C 變異，即p.C393T（rs7121）可增加腺苷酸環化酶活性，在心血管調節中起重要作用。該變異主要是影響了內切酶FokI 靶位點是否存在。Lelonek等[25]在74 例VVS 患者中研究發現，GNAS1T/C，Ile 131 基因多態性可增加暈厥敏感性（表4）。

表4 G 蛋白相關基因多態性與血管迷走性暈厥的研究

6 乙酰膽堿受體

乙酰膽堿（ACh）是一種神經遞質，特異性作用于膽堿受體。乙酰膽堿受體分為N 型（煙堿型受體）和M 型（毒蕈堿受體）。N 型煙堿型受體分為N1和N2受 體；M型毒蕈堿受體分為M1、M2、M3、M4受體，其中M2受體主要分布于動物的心肌組織，主要調控迷走神經對心臟的影響。Holmegard 等[22]對丹麥人M2受體基因的c.1114C＞G 位點進行研究發現，該基因多態性與VVS 無關。

7 鉀離子通道

Holmegard 等[22]針對離子通道蛋白與VVS 的關系進行研究，研究發現在丹麥人中KCNJ3的c.119A＞G（rs16838016）、c.591C＞T（rs3111033）、c.1038T＞C（rs17642086）、c.1494T＞C（rs80085601）及KCNJ5的c.171T＞C（rs6590357）、c.810T＞G（rs7118824）、c.834T＞C（rs7118833）、c.844C＞G（rs7102584）、c.937+7C＞T（rs45516097）、c.938-10G＞A（rs4937391)基因多態性與VVS 無關。

8 腺苷受體

腺苷全稱腺嘌呤核苷,是由腺嘌呤和戊糖結合而成。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前體又是其代謝產物,腺苷結合1、2、3 個磷酸后分別稱之為AMP、ADP、ATP。到目前為止已發現4 種腺苷受體,即腺苷A1、A2A、A2B 和A3受體。目前對于腺苷受體基因多態性與VVS 的研究主要集中在A2A 受體，Mitro等[26]發現A2A 受體的c.1083 T＞C（rs5751876）與VVS 無關，但CC 基因型可能與暈厥患者直立傾斜試驗過程中較低的交感活動相關聯。而Saadjian 等[27]研究了A2A 受體的另一個常見的基因多態性c.1364 T＞C 與VVS 的關系，發現A2A 受體的c.1364 T＞C與VVS 陽性顯著相關，CC 基因型患者VVS 的發生率較高。

9 5-羥色胺

5-羥色胺（5-HT）是一種吲哚衍生物，是體內重要的神經遞質及血管活性物質,其主要是通過作用于中樞神經系統而影響血壓和心率。5-HT 的代謝主要是由5-羥色胺轉運體（5-HTT）轉運入突觸前神經元。Mudrakova 等[11]比較了VVS 與非暈厥患者5-HTT基因連鎖多態性區域（5-HTTLPR、rs25531），最終認為該基因多態性與VVS 無關。

10 小結

VVS 的病理生理學機制目前尚不明確,目前雖有多個基因多態性的研究探討VVS 可能的發病機制、尋找其易感基因，但是目前基因多態性因各個研究的樣本量小，研究結果的不一致使得VVS 與基因多態性的關系尚無明確的結論，確切的基因多態性的研究需要多中心合作的大樣本，統一化的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突