腫瘤微環境中免疫細胞的代謝研究進展

林家俞，秦潔潔，蔣玲曦

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院普外科胰腺疾病診療中心，上海交通大學醫學院胰腺疾病研究所，上海 200025

腫瘤微環境是一個復雜的、具有高度異質性的動態綜合系統，主要由腫瘤細胞、腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、腫瘤相關免疫細胞和微血管等成分組成。

多年的研究證明，代謝途徑對腫瘤微環境中腫瘤細胞的增殖、轉移與免疫逃逸具有重要作用［1］。在腫瘤發生與進展過程中，糖酵解的激活、脂質代謝的增加、線粒體生物合成增強等代謝途徑重塑了局部腫瘤微環境，改變了腫瘤微環境中免疫細胞的代謝適應性［2］。腫瘤微環境中細胞固有代謝紊亂共同導致營養物質的消耗、環境pH酸化、缺氧及調節性代謝產物的產生，進而影響抗腫瘤免疫反應，強化腫瘤細胞對免疫治療的抵抗，促進免疫檢查點分子的過度表達和腫瘤轉移［3-4］。

腫瘤微環境中免疫細胞的代謝狀態是影響其發揮正常免疫應答的關鍵因素，因此本綜述擬總結腫瘤微環境中主要免疫細胞的代謝途徑，概括參與腫瘤免疫反應的免疫細胞的代謝特征，歸納免疫細胞代謝途徑改變的分子機制，以期為通過靶向免疫細胞代謝途徑提高腫瘤免疫療效提供新思路。

1 腫瘤免疫微環境

浸潤到腫瘤內部的淋巴細胞介導了免疫抑制的腫瘤微環境，幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸，促進腫瘤的惡性發展。腫瘤免疫微環境由一系列不同的細胞類型構成（圖1），包括T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、自然殺傷細胞（natural killer cells，NKs）、樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）和髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等。同時，免疫細胞代謝途徑的改變使其功能具有兩面性：一方面，浸潤至腫瘤內部的免疫細胞在腫瘤入侵的初始階段發揮抗腫瘤作用；另一方面，在腫瘤進展過程中，部分免疫細胞逐漸轉變成促腫瘤表型，發揮免疫抑制功能，協助腫瘤免疫逃逸及遠處轉移［5］。

圖1 腫瘤免疫微環境主要的免疫細胞Fig 1 Main immune cells in tumor immune microenvironment

由癌細胞代謝異常釋放的各種生化分子重塑腫瘤微環境，影響免疫細胞的正常免疫反應。代謝串擾是癌細胞在不利條件下維持生長的一種方式。癌細胞可通過釋放犬尿氨酸和乳酸等機制逃避細胞毒性T淋巴細胞介導的殺傷作用，從而增強調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）和MDSCs的免疫抑制功能［6］。此外，癌細胞通過對營養物質的惡性競爭實現快速增長的目的，如：通過Warburg效應滿足快速增殖的生物能量和生物合成需求［7］。因此，腫瘤細胞的代謝多樣性將腫瘤微環境塑造為一個酸性、缺氧、營養物質匱乏的場所，進而影響免疫細胞的代謝途徑，限制免疫細胞的抗腫瘤效應［8］。

2 固有免疫細胞代謝

2.1 TAMs

巨噬細胞是重要的固有免疫細胞，主要通過吞噬及消化細胞碎片和病原體，并激活其他免疫細胞對抗病原體入侵來發揮其功能。而浸潤在腫瘤組織中的TAMs 具有高度的可塑性和異質性［9］。腫瘤早期，Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）激動劑等促炎細胞因子可促進TAM 向M1 型極化，M1 型巨噬細胞產生的一氧化氮（nitric oxide，NO） 和活性氧（reactive oxygen species，ROS）可顯著抑制腫瘤細胞增殖，殺死腫瘤細胞［10］。腫瘤進展期，白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）與集落刺激因子1（colony stimulating factor 1，CSF1）誘導TAMs向M2型極化，M2 型巨噬細胞分泌表皮細胞生長因子（epidermal growth factor，EGF）、基質金屬蛋白 酶-9 （matrix metalloprotein 9，MMP-9）等蛋白抑制抗腫瘤效應，促進腫瘤的進展［11］。

2 種極化形式的巨噬細胞表現出不同的代謝模式。M1 型巨噬細胞激活后，主要依賴于糖酵解代謝途徑供能，并通過磷酸戊糖途徑（glycolysis pentose phosphate pathway，PPP）產生ROS，發揮抗腫瘤效應［12-13］。腫瘤微環境缺氧環境可誘導M1 型巨噬細胞的 缺 氧 誘 導 因 子1α （hypoxia inducible-factor 1α，HIF1α）激活上調，誘導糖酵解基因如葡萄糖轉運體1 （glucose transporter 1，GLUT1）、 己 糖 激 酶2（hexokinase 2，HK2）過度表達。同時，雷帕霉素靶蛋白信號（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通過NOR 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NODlike receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體以己糖激酶依賴性方式促使M1 型細胞完成糖酵解獲取能量［14］。此外，M1 型巨噬細胞還可通過核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）途徑下調碳水化合物激酶樣蛋白（carbohydrate kinase-like protein，CARKL）增加PPP 的代謝水平，產生大量還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）。NADPH 不僅可用于維持其自身氧化還原的平衡以及生物合成代謝，還可進一步促進ROS和NO的產生［15］。

相反，腫瘤微環境中發揮免疫抑制功能的M2 型巨噬細胞依賴于氧化磷酸化 （oxidative phosphorylation，OXPHOS）代謝途徑供能［16］。而脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）也是其供能途徑，該過程以低水平糖酵解為代價，高表達CD36，上調FAO 水平，從而促進線粒體OXPHOS 過程［17］。此外，M2 型細胞合成大量精氨酸酶（arginase，ARG）和吲哚胺2，3-雙加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1），消耗精氨酸與色氨酸，導致免疫功能障礙［18］。腫瘤微環境中的細胞因子也可以影響TAMs的分化與功能。CSF1是TAMs發揮免疫抑制功能的一個重要細胞因子。腫瘤細胞在快速增殖過程中釋放大量的CSF1 至細胞外，CSF1 可與TAMs 上的受體結合，招募其至腫瘤細胞周圍，誘導其FAO水平上升，促使其極化為M2型巨噬細胞［19］。

2.2 TANs

中性粒細胞來源于髓系祖細胞，在骨髓中發育成熟后，在細胞因子IL-8的趨化下，其釋放至血液參與固有免疫，調節適應性免疫。腫瘤微環境中，一方面在干擾素-β（interferon-β，IFN-β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）作用下，TANs 向具有高免疫活性的抗腫瘤N1 型極化，促進CD8+T 細胞活化；另一方面，轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-8 等促使TANs 向促腫瘤的N2 型極化。N2 型細胞釋放ARG1、組織蛋白酶、促血管生成細胞因子等，抑制腫瘤免疫，加快腫瘤進展。

TANs 依賴于糖酵解代謝途徑供能［20］。TANs 中GLUT1表達水平上調，但在敲除GLUT1基因后，TANs 攝取葡萄糖的能力下降，存活率顯著降低［21］。PPP 所生成的NADPH 是NADPH 氧化酶的輔助因子，可以輔助TANs發揮抗腫瘤免疫功能。研究［22］表明，腫瘤細胞通過干細胞因子（stem cell factor，SCF）/c-Kit信號轉導誘導TANs產生氧化表型，增強其線粒體的OXPHOS功能，使得TANs即使在葡萄糖不足的條件下，也可通過FAO 來維持NADPH 的產生，維持ROS水平，發揮免疫抑制功能。

2.3 NKs

NKs作為人體抵抗腫瘤的第一道防線，可在靶細胞表面釋放穿孔素導致細胞穿孔，使顆粒酶b 進入腫瘤細胞誘導凋亡，從而非特異性殺傷腫瘤細胞。這個過程既不需要抗原致敏與抗體參與，也無組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制，并且還能通過分泌細胞因子，促進適應性免疫細胞的抗腫瘤作用。

NKs 活化后，胞內的固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element- binding protein，SREBP）與雷帕霉素靶蛋白復合物1 （mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）表達上調，增強有氧糖酵解與OXPHOS 代謝途徑水平［23］。轉錄因子c-Myc 可顯著提高NKs 的代謝水平；若c-Myc 蛋白缺陷，NKs將減少糖代謝關鍵酶和線粒體酶的表達，導致免疫功能發生障礙［24］。乳酸能干擾NKs 的代謝。乳酸在腫瘤微環境的積累使NKs 胞內pH 降低，導致pH 依賴性線粒體的應激反應與代謝功能障礙，ROS不斷累積，促使NKs 發生凋亡［25］。過度脂質代謝也會影響NKs 的正常功能。脂質轉運蛋白表達上調導致細胞過度攝取脂肪酸，從而激活過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）-γ/PPAR-δ信號，抑制NKs的代謝活性并產生細胞毒性［26］。

2.4 DCs

DCs在固有免疫識別病原體、啟動適應性免疫細胞活化中發揮關鍵作用。在腫瘤微環境中，DCs接收并整合由細胞因子、損傷相關分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMPs） 等受體感知的環境信號，通過MHC 分子提呈抗原肽，進一步誘導T細胞活化和分化，啟動適應性免疫反應，同時還可分泌細胞因子和生長因子，增強T 細胞、NKs等免疫細胞活性，建立完整的抗腫瘤免疫反應。

不同時期的DCs 代謝狀態不一。未成熟的DCs主要依賴于OXPHOS 代謝途徑；當TLR 激活觸發DCs活化及發育成熟后，DCs的代謝途徑從OXPHOS轉變為糖酵解，以支持其代謝需求與抗原提呈功能［27］。 磷 酸 肌 醇 3- 激 酶- 蛋 白 激 酶 B（phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B，PI3KAKT）、TANK 結 合 激 酶1 （tank binding kinase 1，TBK1）和κB 激酶ε 抑制劑（inhibitor of κB kinase ε，IKKε）通路信號驅動DCs 糖酵解代謝。隨著DCs 活化，一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2，NOS2）誘導生成的NO降低OXPHOS代謝水平，阻止細胞色素C氧化酶活化，并激活PI3K-AKT途徑，抑制AMP依賴的蛋白激酶途徑（adenosine 5'-monophosphate activated protein kinase，AMPK）［28］。

細胞因子可調節DCs的生物學功能。腫瘤細胞通過大量釋放巨噬細胞清道夫受體1 （macrophage scavenger receptor 1，MSR1）等細胞因子，使得DCs胞內脂質異常積累，發生抗原提呈功能障礙，降低對T細胞的誘導活化功能［29］。而通過靶向MSR1、乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）或Xbox 結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）可調節DCs胞內的脂質積累，恢復DCs的免疫活性［30］。

2.5 MDSCs

MDSCs 是由未成熟的，無法分化為粒細胞、巨噬細胞和DCs的髓系祖細胞組成的免疫抑制性先天細胞群。生長因子如粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可促進MDSCs 增殖，并抑制其最終分化成巨噬細胞、DCs或粒細胞；而促炎細胞因子如IL-4和IL-6則可促進MDSCs 的病理活化。MDSCs 通過釋放NO 與ROS，產生IL10、IFN-γ 等免疫調節細胞因子等方式抑制T細胞活性。

在缺氧、營養物質匱乏的腫瘤微環境中，MDSCs 通過糖代謝與OXPHOS 代謝途徑適應環境，維持免疫抑制作用［31］。研究［32］表明，腫瘤微環境中的糖酵解中間代謝物磷酸烯醇丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）可防止過量ROS 產生，保護MDSCs逃脫ROS誘導的細胞凋亡，促進MDSCs存活與分化。脂質代謝可調節MDSCs 的免疫功能。腫瘤微環境中的乳酸增強了MDSCs 的由CD36 介導的脂質攝取能力，使FAO 替代糖酵解成為MDSCs 的主要能量來源。CD36缺失或FAO抑制會破壞MDSCs免疫抑制功能，提高化學治療和免疫治療的效果，延緩腫瘤生長［33］。

3 適應性免疫細胞代謝

3.1 T細胞

CD4+或CD8+T 細胞通過表達T 細胞受體（T cell receptor，TCR）α/β，識別腫瘤抗原和自身抗原，在癌癥或自身免疫性疾病的免疫反應過程中發揮關鍵作用。經同源抗原刺激后，初始CD8+T 細胞分化為細胞毒性效應細胞和長期記憶細胞，初始CD4+T 細胞分化為輔助性T 細胞1（hepler T cell 1，Th1）、Th2、Th17、濾泡輔助性T 細胞（follicular helper T cell，Tfh）、Tregs 和長期記憶細胞。其中，Tregs 是一類以高表達叉頭框蛋白P3 （forkhead box protein P3，FOXP3）、CD25、CD4 為主要特征的免疫抑制性T 細胞。Tregs 常在腫瘤中積聚，通過脂質代謝與OXPHOS 途徑為免疫反應供能，維持腫瘤微環境的免疫抑制環境，促進腫瘤浸潤與轉移［34-35］。

在腫瘤免疫微環境中，一方面免疫受體、信號蛋白和轉錄因子等會促進T細胞的活化，另一方面代謝途徑改變會影響T細胞存活、增殖、分化、功能發揮等重要生物學過程［36］?；赥 細胞作為抗腫瘤免疫中的關鍵免疫細胞，下面從葡萄糖代謝、脂質代謝、氨基酸代謝、線粒體調控4 個代謝途徑來闡述腫瘤微環境中T細胞的代謝特征。

3.1.1 葡萄糖代謝 TCR 識別腫瘤抗原后，在CD28介導的共刺激下，激活PI3K-AKT-mTOR 通路，上調HIF1α 和c-Myc 等轉錄因子的表達，增加GLUT1 蛋白、代謝酶和氨基酸轉運蛋白的表達，增強糖酵解與谷氨酰胺代謝水平［37-38］。在腫瘤微環境中，葡萄糖的匱乏抑制TCR 依賴性Ca2+和NFAT 信號的激活，使得CD8+T 細胞無法正常分化，從而導致抗腫瘤功能障礙［39］。而且，糖酵解的關鍵酶之一烯醇化酶-1（enolase-1，ENO-1）可調節FOXP3外顯子2 剪接變體的表達，誘導Tregs 分化與功能的發揮［40］。此外，乳酸是一個調節T細胞增殖、功能發揮等生物學行為的重要因素。乳酸通過阻止C-X-C 趨化因子受體3（C-X-C motif chemokine receptor 3，CXCR3）與其配體結合，抑制Th 細胞的功能，降低抗腫瘤免疫活性［41］。單羧酸轉運體（monocarboxylate transporter，MCT）是乳酸的轉運體，Tregs 可通過MCT1 攝取腫瘤微環境中的乳酸，將乳酸轉化為蘋果酸與檸檬酸后轉移至線粒體中參與三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA），增強程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）表達與Treg的免疫抑制功能，降低免疫治療效果［42-43］。

3.1.2 脂質代謝 脂質是一種不可或缺的營養物質。調節細胞脂質合成與膽固醇攝取的關鍵蛋白固醇調節元件結合蛋白1 （sterol regulatory element-binding protein，SREBP1）和SREBP2 在T 細胞的細胞膜合成過程中發揮重要作用。缺失SREBP1 與SREBP2 顯著抑制CD8+T 細胞的增殖、代謝與抗腫瘤活性［44］。此外， 乙酰輔酶A 乙酰轉移酶1 （acetyl-CoA acetyltransferase 1，ACAT1）是一種關鍵的膽固醇酯化酶，抑制ACAT1 的表達可降低CD8+T 細胞膽固醇酯化，增強TCR 的聚集和信號轉導，提高T 細胞的增殖與抗腫瘤活性［45］。脂肪酸代謝可影響T 細胞的發育、分化和功能的發揮。CD36 是Tregs 中維持線粒體呼吸的一個關鍵因素。Tregs 高表達CD36，增強長鏈脂肪酸的攝取能力，維持PPAR-β 信號依賴性線粒體的適應性［46］。mTORC1 信號通路可增強Tregs 中的脂質和膽固醇代謝，提高Tregs 對細胞外游離脂肪酸的攝取， 上調誘導共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）等細胞增殖和免疫抑制相關基因的表達，發揮免疫抑制功能［47］。腫瘤微環境中， 腫瘤細胞高表達的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可增加Tregs 特異性轉錄因子FOXP3 的表達，促進初始T 細胞分化成Tregs，增強腫瘤免疫抑制作用［48］。

3.1.3 氨基酸代謝 氨基酸是細胞維持高代謝水平所必需的營養物質之一。T 細胞依賴氨基酸代謝途徑合成自身所需蛋白質與核苷酸。色氨酸是一種必需氨基酸，其在腫瘤微環境的濃度決定了T細胞的反應強度和抗腫瘤效應的有效性。腫瘤細胞高表達的IDO可降解色氨酸為犬尿氨酸，導致腫瘤微環境中色氨酸缺乏。一般性調控阻遏蛋白激酶2 （general control nonderepressible 2，GCN2）是一種應激反應激酶，參與調控多種生物學過程。色氨酸的缺失可激活CD8+T 細胞中的GCN2，下調CD3ζ 鏈，導致CD8+T細胞周期停滯和細胞毒效應受損［49］。L-精氨酸是T細胞生命周期中所必需的一種氨基酸，不僅能誘導T細胞由糖酵解向OXPHOS 轉變，還能進一步促進T細胞存活與記憶T細胞產生［50］。甲硫氨酸也是調節T細胞功能的一種重要氨基酸。腫瘤細胞通過上調甲硫氨酸轉運蛋白的表達水平，增加甲硫氨酸的攝取能力，降低腫瘤微環境中的甲硫氨酸水平，減少甲基供體，從而影響CD8+T細胞組蛋白H3亞基第79位賴氨酸（H3K79）的甲基化程度，造成CD8+T 細胞的抗腫瘤功能障礙［51］。

3.1.4 線粒體調控 線粒體對T 細胞的調控至關重要。TCR 可增強線粒體的生物活性和代謝重構，這個過程是滿足T 細胞活化和代謝要求所必需的［52］。腫瘤微環境的缺氧環境可通過下調MYC表達水平來促進線粒體結構損傷并減少ATP 的產生，從而誘導T細胞耗竭（T cell exhaustion，TExh），使CD8+T 細胞發生抗腫瘤功能障礙［53］。另外，在CD8+T 細胞由效應性T細胞向記憶性T細胞轉化過程中，SENP1-Sirt3軸的激活可顯著降低CD8+T 細胞線粒體中的乙?；?，增加線粒體融合和OXPHOS 代謝水平，增強記憶性T 細胞的形成和與存活，促進抗腫瘤免疫活性［54］。過氧化物激活受體1α（PPAR γ coactivator-1α，PGC1α）是線粒體生物發生的關鍵調控因子。在免疫抑制微環境中，CD8+T 細胞內線粒體處于功能抑制狀態，而增強CD8+T 細胞中PGC1α 的表達，可促進CD8+T 細胞中線粒體的生物合成，挽救線粒體功能，逆轉線粒體功能抑制狀態，增強抗腫瘤效應［55］。

3.2 B細胞

近些年來，腫瘤微環境中T細胞的腫瘤免疫作用已被廣泛報道，但有關B 細胞的研究則較少。B 細胞在B 細胞受體（B cell receptor，BCR）的激活下活化為漿細胞，浸潤于腫瘤內部，產生的大量細胞因子與抗體可通過驅動抗體依賴性細胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和吞噬作用以及補體激活來發揮抗腫瘤免疫作用［56］。此外，B 細胞可促進腫瘤相關三級淋巴結構（tertitary lymphoid structures，TLS）的形成。TLS 支持腫瘤特異性B細胞的進一步成熟和亞型轉換，促進腫瘤特異性T細胞反應的進展［57］。

與T細胞類似，經BCR刺激后，幼稚B細胞的葡萄糖攝取增加，而且位于生發中心的B細胞糖酵解活性明顯增強［58］。OXPHOS對B細胞的活化至關重要。雖然已有研究［59］表明活化的B 細胞會增加葡萄糖的攝取，以滿足自身需要，但在缺乏葡萄糖條件下，B細胞的生長與功能未受影響。而使用寡霉素抑制OXPHOS 代謝途徑將明顯抑制B 細胞的生長和分化。截至目前，對調控B細胞代謝的具體分子機制仍不清楚，還需進一步的研究。

4 基于免疫細胞代謝的藥物研究

在腫瘤免疫微環境影響下，免疫細胞自發產生耐受表型相關的代謝適應，如T細胞在腫瘤微環境中主要依賴有氧糖酵解和谷氨酰胺分解代謝來供能。抑制代謝適應可提高免疫細胞的抗腫瘤效應，因此，基于腫瘤微環境的代謝特征，以糖酵解、氨基酸與脂質代謝途徑為靶向的治療可恢復抗腫瘤免疫細胞的功能，增強抗腫瘤效應。

腫瘤細胞在腫瘤微環境中通過糖酵解不斷積累乳酸，從而激活免疫細胞和內皮細胞上的G蛋白偶聯受體81（G-protein-coupled receptor 81，GPR81），促進血管生成和腫瘤細胞的免疫逃逸［60］。MCT1與MCT4抑制劑可增加細胞內乳酸水平，減少糖酵解，促進腫瘤細胞的死亡，并可增加T 細胞IL-2 和IFN-γ 分泌，表明MCT 抑制劑可降低腫瘤細胞增殖并促進T 細胞活化［61］。目前，MCT的抑制劑AZD3965正在進行Ⅰ期臨床試驗（NCT01791595），但在試驗中發現，晚期腫瘤患者口服后，尿乳酸水平升高，并且出現劑量依賴性的可逆的視網膜功能障礙［62］。未來，AZD3965的臨床療效與安全性還需進一步的驗證。

氨基酸是細胞代謝過程中不可或缺的部分，其中谷氨酰胺可作為靶點調節腫瘤進展和免疫反應。在乳腺癌模型中，應用谷氨酰胺抑制劑JHU-083可降低腫瘤微環境中CSF 水平，減少MDSCs 的募集，并促進其向M1 型巨噬細胞轉化，減緩腫瘤生長，抑制腫瘤和MDSCs 的IDO 表達，導致犬尿氨酸水平下降［63］。在小鼠結直腸癌模型中，JHU-083 通過抑制谷氨酰胺代謝，提高CD8+T 細胞的活性，增強抗腫瘤免疫效應，誘導腫瘤消退，提高小鼠存活率［64］。目前，靶向谷氨酰胺代謝的DRP-104與靶向程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的阿特珠單抗聯合用藥現在已進入臨床試驗（NCT04471415），用于晚期非小細胞型肺癌與頭頸部鱗狀細胞癌患者的治療。

腫瘤細胞依賴于脂肪酸從頭合成來供給能量，因此，脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）可視為潛在的治療靶點。 再刺激誘導的細胞死亡（restimulation-induced cell death，RICD）是TCR 重新激活后在效應T 細胞中觸發的凋亡途徑。在抑制FASN 的條件下，腫瘤微環境中的T 細胞可避免因反復受到TCR 刺激而發生RICD，從而增強T 細胞的抗腫瘤作用［65］。TVB-2640是迄今第一個進入臨床研究的FASN 抑制劑，正處于多項實體瘤的臨床試驗中，如非小細胞型肺癌（NCT03808558）、結直腸癌（NCT02980029） 等 。 目 前 的 臨 床 研 究（NCT02223247）［66］表明，TVB-2640 與紫杉醇聯合療法在多種腫瘤類型如KRAS突變的非小細胞型肺癌、卵巢癌和乳腺癌中均有療效，部分患者可獲得完全緩解或部分緩解。

對免疫細胞代謝途徑的深入研究有助于更好地理解腫瘤免疫微環境內的代謝。表1 總結了腫瘤免疫微環境中主要免疫細胞的代謝途徑，但是針對單一代謝酶或轉運體無法從整體水平來靶向腫瘤免疫治療。靶向免疫細胞代謝途徑的治療、放射治療、化學治療以及免疫治療之間更深入的聯合運用，將會取得更好的臨床效果。

表1 腫瘤免疫微環境中主要的免疫細胞及其主要的代謝途徑Tab 1 Main immune cells and their main metabolic pathways in the tumor immune microenvironment

5 結語與展望

腫瘤微環境作為腫瘤細胞賴以生存的基礎，為腫瘤細胞的增殖、轉移、侵襲及其他生命活動提供物質基礎。腫瘤微環境的免疫狀態是影響腫瘤進展的重要因素。腫瘤細胞可以通過營養競爭、分泌細胞因子及釋放代謝產物等途徑塑造免疫抑制的微環境，調控免疫細胞的代謝，進一步影響免疫細胞發育、分化與功能發揮，使其往促腫瘤型轉化，極大限制了抗腫瘤免疫活性，這個過程有助于促進腫瘤細胞本身的免疫逃逸。因此，研究腫瘤微環境下免疫細胞通過特定代謝途徑獲取足夠的能量以維持其抗腫瘤活性的機制就顯得尤為重要。

目前，基于腫瘤微環境代謝的研究，可以聚焦免疫抑制的腫瘤微環境中免疫細胞的代謝需求，靶向效應免疫細胞代謝，選擇性調節免疫細胞的極化與效應功能，將免疫應答從促腫瘤型轉化為抑腫瘤型；同時與抗腫瘤及針對多靶點的免疫治療藥物聯合應用，可避免適應性耐藥，并顯著改善腫瘤的預后和生存。未來，對于腫瘤及其內部免疫微環境層面的適應性代謝改變的進一步研究和認識可能會發現新的高特異性的靶點，而且，揭示腫瘤微環境細胞間相互作用與驅動代謝變化的分子機制，實現相關研究的臨床轉化，對增強腫瘤免疫治療效果具有重要意義。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

林家俞、秦潔潔參與了論文的寫作和修改；蔣玲曦是項目的構思者及負責人，指導論文寫作。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The manuscript was drafted and revised by LIN Jiayu and QIN Jiejie；JIANG Lingxi was the conceptualizer and leader of the project and guided the writing of the paper. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-04-27

·Accepted：2022-07-27

·Published online：2022-08-28

參·考·文·獻

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